一種提取紅黴素鹼的生產工藝的製作方法
2023-05-06 12:59:46
專利名稱：一種提取紅黴素鹼的生產工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種從紅黴素發酵液中提取純制紅黴素鹼的生產工藝。
在已有技術中，提取紅黴素鹼通常採用的生產工藝是先用乙酸丁酯萃取法，利用相比，在水相和有機相間，重複進行溶劑萃取和反萃取濃縮，得到含紅黴素的富有機相溶液，然後在該富有機相溶液中進行冷凍結晶，得到紅黴素粗鹼，再將該粗鹼溶於丙酮加水的溶劑中進行純化結晶，最後得到紅黴素粗鹼，再將該粗鹼溶於丙酮加水的溶劑中進行純化結晶，最後得到純制的紅黴素鹼。上述工藝過程存在著許多缺點①萃取劑乙酸丁酯有較大的水溶性(水溶性為1%)，並且它在鹼性和酸性溶液中會發生化學分解。因此，在萃取過程中，有1%的萃取劑會溶於紅黴素發酵液(以後簡稱料液)中，使萃取劑損失較大。由於化學分解，單次使用後的萃取劑含雜質較多，不能重複使用，須經蒸餾回收。因此，除耗能高外，須另設輔助工序。②由於工藝過程中須經有機相冷凍結晶(結晶溫度為-5℃)，因此有機相溶液的濃度要求較高，一次萃取得到的有機相溶液不能達到所要求的濃度，至少要經過兩次萃取，使工藝過程繁索。同時，冷凍結晶環境溫度要求苛刻，耗能高。再者，冷凍結晶後，結晶母液中紅黴素的殘留量較高，降低了回收率。通過上述分析看出，現有的生產工藝不僅存在著工序繁索，輔助工序多，回收率低的缺點，而且還存在著耗能高，原料損失大。迄今為止，在現有技術中還未見有人提出改進上述工藝的新方法。
本發明的目的是為了克服上述工藝過程的缺點，提供一種改進的提取紅黴素鹼的生產工藝。它能夠節省原料、簡化工藝步驟、取消輔助工序、降低能耗，提高回收率。
本發明的解決方案如下該生產工藝依次包括如下幾個步驟
①以有機溶劑作為萃取劑，利用相比，在水相和有機相溶液間進行溶劑萃取和反萃取濃縮，得到含提取物的濃縮溶液;
②將①步驟得到的濃縮溶液進行結晶處理，得到結晶物。
③將②步驟得到的結晶物溶於丙酮加水的溶劑中，進行轉鹼結晶，得到的結晶物再經過洗滌、乾燥後，得成品。
其中所述的萃取和反萃取濃縮工藝是以取代芳香烴單一組分作為萃取劑進行一次溶劑萃取，得到含提取物的富有機相溶液，將得到的富有機相溶液進行反萃取，得到含提取物的富有機相溶液，其萃取劑與料液的比量是1∶3～7，富有機相與反萃劑的比量是3～6∶1，反萃劑可以是由磷酸氫鈉加磷酸或磷酸二氫鈉加磷酸或醋酸鈉加酸酸組成的緩衝液，反萃劑的PH值為3.5～5.5。
所述的結晶處理工藝是採用硫氰酸鹽沉澱法進行沉澱結晶，即在得到的富水相溶液中加入硫氰酸鹽沉澱劑，然後靜置、抽濾，得到結晶物，結晶物再經洗滌、脫水、乾燥後，得到白色粉末狀的紅黴素硫氰酸鹽。其沉澱劑的加入量是應沉澱紅黴素摩爾量的1.0～1.5倍。
通過上述解決方案可以看出，本發明進行了兩點重要改進，一是對萃取劑進行了重新選定，二是選用了水相沉澱結晶法。本發明採用取代芳香烴作為萃取劑是因為它不溶於水，化學性能穩定，故它在萃取過程中無水溶性損失和化學損失。因此，使用後的萃取劑幾乎不含雜質，不需要蒸餾回收，可重複使用。從而節省了原料，取消了輔助工序，降低了能耗，使生產成本大幅度降低。又由於萃取劑性能穩定，經過單次萃取的有機相就可以達到較高的濃度，再加上本發明採用的水相沉澱結晶法，因此，只需經過一次萃取和反萃取，就可以進行沉澱結晶，從而取消了重複萃取的工序。同時，由於水相沉澱結晶法可達到沉澱完全，從而使結晶母液紅黴素的殘留量大為降低，並使結晶在常溫下進行。不僅提高了收率，還節省了能耗。綜上所述，本發明的優越性在於工序簡單、收率高，生產成本低。
下面結合實施例對本發明作進一步詳細描述。
(1)溶劑萃取有機相和水相的比量為1∶3.5(V/V)，有機相為純取代芳香烴單一組分，料液水相為含紅黴素2000～2500μg/ml(生物效價)溶液(發酵液過濾液)，PH值為7.1左右，相接觸方式為旋轉葉片攪拌。步驟為將料液攪動加熱至35～40℃，用氫氧化鈉溶液調PH值至10.2～10.4，加入有機相，開啟攪拌10分鐘，停止攪拌，加入破乳劑，靜置分層約1分鐘，相界面清晰後，富有機相過濾，萃取餘液廢棄。富有機相濾液含量為10000～12500μg/ml，一次萃取率98%，所述的破乳劑為溴化十六烷基三甲基銨，加入量為料液濃度的0.008%。加入破乳劑可使兩相分界處的泡沫渾濁層變為一個清晰的相界面層。
(2)反萃取反萃劑採用由醋酸鈉加醋酸組成的緩衝液，它的PH值是3.8，反萃溫度不超過15℃，接觸方式為葉片攪拌。分別進行兩次順流反萃取，兩次反萃取富有機相和緩衝液的比量是3∶1和6∶1。反萃最終的PH值不超過6。反萃後得到的富水相含紅黴素20000～25000μg/ml，反萃率＞98%。
(3)沉澱結晶用氫氧化鈉溶液調反萃水相的PH值至7.0，加入沉澱劑，沉澱劑選用下列一種硫氰酸鉀、硫氰酸鈉、硫氰酸銨，然後攪拌至沉澱析出，靜置2～4小時，抽濾、蒸餾水洗滌，離心脫水、乾燥，得白色粉末狀的紅黴素硫氰酸鹽。沉澱劑的加入量為應沉澱紅黴素摩爾量的1.3倍。沉澱結晶後的母液經過化學分析，達到沉澱完全的標定值，收率＞90%。紅黴素硫氰酸鹽的生物效價＞800μg/ml。
(4)轉鹼結晶將乾燥的紅黴素硫氰酸鹽溶於丙酮加水的溶劑中，溶液組成的比量是鹽∶丙酮∶水＝1∶6∶12(W∶V∶V)。再加入氫氧化鈉溶液到溶液PH值＞9.5。將溶液常溫下放置12小時，抽濾，得紅黴素鹼結晶物。再用55℃蒸餾水洗滌結晶物，乾燥得成品。轉鹼結晶的濾液用氫氧化鈉調至PH值＝10.2～10.4，加熱至40℃，再次萃取，萃取後的有機相返回併入主程序中一次萃取的富有機相進行反萃取，並按沉澱結晶步驟往下進行。轉鹼結晶的洗滌水返回原料液中按主程序中的萃取步驟往下進行。本步驟得到的成品紅黴素鹼的生物效價＞920μg/ml，指標高於《中國藥典》(90年版)所規定的指標。
使用本工藝，對紅黴素硫氰酸鹽而言，一次成品收率＞75%。對紅黴素鹼而言，一次成品收率＞70%，比已有技術提高了5～10%。
在小型實驗中，可得如下結果料液3000ml 含量2500μg/ml鹽 7.3克生物效價＞800μg/ml含水＜7%鹼 5.6克生物效價＞920μg/ml含水＜7%通過上述實施例可以進一步看出，本發明不僅避免了已有技術的缺點，提高了收率，降低了生產成本。同時，成品質量高於《中國藥典》(90年版)所規定指標，即生物效價＞920μg/ml。另外，利用本工藝可產出紅黴素硫氰酸鹽和紅黴素鹼兩種成品，他們均可作為常用大環類脂類抗菌素藥物的原料。而已有技術只能產出一種成品。
權利要求
1.一種提取紅黴素鹼的生產工藝，依次包括如下幾個步驟①以有機溶劑作為萃取劑，利用相比，在水相和有機相溶液間進行溶劑萃取和反萃取濃縮，得到含提取物的濃縮溶液；②將①步驟得到的濃縮溶液進行結晶處理，得到結晶物；③將②步驟得到的結晶物溶於丙酮加水的溶劑中，進行轉鹼結晶，得到的結晶物再經過洗滌、乾燥後，得成品；其特徵是A、所述的萃取和反萃取濃縮工藝是以取代芳香烴單一組分作為萃取劑進行一次溶劑萃取，得到含提取物的富有機相溶液，將得到的富有機相溶液進行反萃取，得到含提取物的富水相溶液，其萃取劑與料液的比量是1∶3～7，富有機相與反萃劑的比量是3～6∶1，反萃劑可以是由磷酸氫鈉加磷酸或磷酸二氫鈉加磷酸或醋酸鈉加酸酸組成的緩衝液，反萃劑的PH值為3.5～5.5；B、所述的結晶處理工藝是採用硫氰酸鹽沉澱法進行沉澱結晶，即在得到的富水相溶液中加入硫氰酸鹽沉澱劑，然後靜置、抽濾，得到結晶物，結晶物再經洗滌、脫水、乾燥後，得到白色粉末狀的紅黴素硫氰酸鹽，其沉澱劑的加入量是應沉澱紅黴素摩爾量的1.0～1.5倍。
2.如權利要求1所述的紅黴素鹼的生產工藝，其特徵是在溶劑萃取中加入破乳劑溴化十六烷基三甲基銨，加入量是料液濃度的0.002%～0.01%。
3.如權利要求1，2所述的紅黴素鹼的生產工藝，其特徵是所述的硫氰酸鹽選用下列一種硫氰酸鉀、硫氰酸鈉、硫氰酸銨。
全文摘要
本發明涉及一種從紅黴素發酵液中提取、純制紅黴素鹼的生產工藝。它的工藝過程是以取代芳香烴作萃取劑，利用相比，在水相和有機相間進行一次萃取和反萃取濃縮，得含提取物的富水相，然後再採用硫氰酸鹽沉澱法在富水相中沉澱結晶，得紅黴素硫氰酸鹽。將紅黴素硫氰酸鹽溶於丙酮加水的溶劑中進行轉鹼處理，最終得到成品紅黴素鹼。本發明由於採用了新萃取劑，簡化了工序，提高了收率，降低了能耗，節省了原料，大幅度降低了生產成本。
文檔編號C07H17/08GK1099039SQ94105208
公開日1995年2月22日 申請日期1994年5月17日 優先權日1994年5月17日
發明者劉建, 胡小玲, 蘭斌明 申請人:陝西省六星科工貿有限公司