P2X₄受體拮抗劑的製作方法

2023-04-28 22:40:01 3

專利名稱：P2X4受體拮抗劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有P2X4受體拮抗作用的化合物。
背景技術：
ATP受體大致分為離子通道型受體的P2X家族和G蛋白耦聯型受體的P2Y家族，目前為止分別報告了 7種(P2Xi_7)、8種(Ρ2\2，4，6，η_14)的亞型。據報告作為Ρ2Χ家族的亞型的？2乂4受體(Genebank N0.Χ87763)在中樞神經系統等廣泛顯現。(非專利文獻1、非專利文獻2、非專利文獻3、非專利文獻4、非專利文獻5)
對於以神經病理性疼痛(Neuropathic Pain)為首的難治性疼痛,還沒有正確地解開其發病的原理，在非類固醇系抗炎症劑(NSAIDs)、嗎啡不起作用的情況下則沒有治療方法。因此，對患者、周圍人的身心造成的負擔非常大。神經病理性疼痛大多由於末梢神經或者中樞神經的損傷而導致，例如由手術的後遺症、癌症、脊髓損傷、帯狀皰疹、糖尿病性神經炎、三叉神經痛等所引起。最近，井上等人使用可以檢測出異常性疼痛病(allodynia)、損傷了脊髄神經的動物模型，驗證了神經病理性疼痛中的P2X受體的參與。並且，發表了通過在脊髄的小膠質細胞中顯現的P2X4受體而誘導神經損傷性的異常性疼痛(特別是allodynia)。(非專利文獻
6、非專利文獻7、專利文獻I)
因此，抑制P2X4受體作用的物質作為傷害性疼痛(nociceptive pain)傷害性疼痛、炎症性疼痛和神經病理性疼痛中的疼痛的預防劑或者治療劑而受到期待。專利文獻2中報告了下面的通式(A)
權利要求
1.下面的通式(I)所示的化合物或其在藥理學上容許的鹽，
2.根據權利要求I所述的化合物或其在藥理學上容許的鹽，其中，R1和R2可以相同或不同，為氫原子、碳原子數I 8的烷基、碳原子數I 8的烷氧基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷氧基、滷素原子、羥基、硝基、氰基或氨基。
3.根據權利要求I或2所述的化合物或其在藥理學上容許的鹽，其中，R3為氫原子或碳原子數I 8的烷基。
4.根據權利要求I 3中任一項所述的化合物或其在藥理學上容許的鹽，其中，R4為氫原子、碳原子數I 8的烷基、碳原子數I 8的烷氧基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷氧基、被羥基取代的碳原子數I 8的烷基、滷素原子、羥基、氰基、氨基、碳原子數I 8的烷基氨基、碳原子數2 8的_■燒基氣基、碳原子數I 8的燒基橫酸基氣基、可以具有取代基的苯橫酸基氣基、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的雜環基。
5.根據權利要求I 3中任一項所述的化合物或其在藥理學上容許的鹽，其中，R4為可以具有選自碳原子數I 8的烷基、碳原子數I 8的烷氧基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷氧基、滷素原子、輕基、硝基、氛基、氣基、碳原子數I 8的燒基氣基和碳原子數2 8的_■燒基氣基中的基團作為取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
6.根據權利要求I 3中任一項所述的化合物或其在藥理學上容許的鹽，其中，R4為氫原子、碳原子數I 8的烷基、碳原子數I 8的烷氧基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷氧基、滷素原子、羥基、氰基、氨基、碳原子數I 8的烷基氨基、碳原子數2 8的二烷基氨基或可以具有選自碳原子數I 8的烷基、碳原子數I 8的烷氧基、滷素原子和硝基中的基團作為取代基的苯磺醯基氨基。
7.根據權利要求I 6中任一項所述的化合物或其在藥理學上容許的鹽，其中，
8.根據權利要求1 7中任一項所述的化合物或其在藥理學上容許的鹽，其中， 為苯環或吲哚環。
9.下面的通式(II)所示的化合物或其在藥理學上容許的鹽，
10.根據權利要求9所述的化合物或其在藥理學上容許的鹽，其中，R11和R12可以相同或不同，為氫原子、碳原子數I 8的烷基、碳原子數I 8的烷氧基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷氧基、滷素原子、羥基、硝基、氰基或氨基。
11.根據權利要求9或10所述化合物或其在藥理學上容許的鹽，其中，R13為氫原子或碳原子數I 8的烷基。
12.根據權利要求9 11中任一項所述的化合物或其在藥理學上容許的鹽，其中，R14為氫原子、碳原子數I 8的烷基、碳原子數I 8的烷氧基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷氧基、被羥基取代的碳原子數I 8的烷基、滷素原子、羥基、氰基、氨基、碳原子數I 8的烷基氨基、碳原子數2 8的二烷基氨基、碳原子數I 8的烷基磺醯基氨基、可以具有取代基的苯磺醯基氨基、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的雜環基。
13.根據權利要求9 11中任一項所述的化合物或其在藥理學上容許的鹽，其中，R14為可以具有選自碳原子數I 8的烷基、碳原子數I 8的烷氧基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷氧基、滷素原子、羥基、硝基、氰基、氨基、碳原子數I 8的烷基氨基和碳原子數2 8的二烷基氨基中的基團作為取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
14.根據權利要求9 11中任一項所述的化合物或其在藥理學上容許的鹽，其中，R14為氫原子、碳原子數I 8的烷基、碳原子數I 8的烷氧基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷氧基、滷素原子、羥基、氰基、氨基、碳原子數I 8的烷基氨基、碳原子數2 8的二烷基氨基或可以具有選自碳原子數I 8的烷基、碳原子數I 8的烷氧基、滷素原子和硝基中的基團作為取代基的苯磺醯基氨基。
15.根據權利要求9 14中任一項所述的化合物或其在藥理學上容許的鹽，其中，
16.根據權利要求9所述的通式(II)所示的化合物或其在藥理學上容許的鹽，其中，Rn、R12、R13 和
17.根據權利要求16所述的化合物或其在藥理學上容許的鹽，其中，R為可以具有選自碳原子數I 8的烷基、碳原子數I 8的烷氧基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷基、被I 3個滷素原子取代的碳原子數I 8的烷氧基、羥基、氨基、硝基或滷素中的取代基的苯基、萘基、喹啉基、吡啶基或噻吩基。
18.P2X4受體拮抗劑，其含有權利要求I 17中任一項所述的化合物或其在藥理學上容許的鹽作為有效成分。
19.神經病理性疼痛的預防或治療劑，其含有權利要求I 17中任一項所述的化合物或其在藥理學上容許的鹽作為有效成分。
全文摘要
下面的通式(II)(式中，R11和R12可以相同或不同，表示氫原子、碳原子數1～8的烷基，R13表示氫原子、碳原子數1～8的烷基，R14表示氫原子、碳原子數1～8的烷基、碳原子數1～8的烷氧基、被1～3個滷素原子取代的碳原子數1～8的烷基、被羥基取代的碳原子數1～8的烷基、滷素原子、羥基、硝基、氰基、氨基、碳原子數1～8的烷基氨基、可以具有取代基的苯磺醯基氨基或可以具有取代基的雜環基等，並且式(7)表示萘環、四氫萘環或茚滿環)所示的化合物或其在藥理學上容許的鹽作為P2X4受體拮抗劑使用。
文檔編號C07D413/10GK103237794SQ20118004689
公開日2013年8月7日 申請日期2011年7月27日 優先權日2010年7月29日
發明者潮田勝俊, 佐久間詔悟, 天童溫, 今井利安, 井上和秀 申請人:日本化學醫藥株式會社