(s)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-溴丁烷的合成方法

2023-05-02 00:39:41 2

專利名稱：(s)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-溴丁烷的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種合成維生素D3衍生物他卡西醇側鏈的關鍵中間體(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1_對甲苯磺醯氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1_溴丁烷的合成領域。
背景技術：
I a,25- 二羥基維生素D3是維生素D3的活性代謝物，除具有人們熟知的調節體內鈣平衡的功能外，近年來還發現它具有抑制角質形成細胞過度增殖並誘導角質形成細胞分化的功能，可用於調整表皮生長、角質化和炎症，抑制牛皮癬，治療惡性腫瘤及白血病等，但在治療劑量時，其副作用會引起高鈣尿、高鈣血、腎鈣質沉著、腎石病和軟組織鈣化，使其應用受到限制。因而，發展一種能減少鈣活性，增加細胞分化活性可用於抑制牛皮癬的維生素D3類似物便成了當今維生素D3類似物研究的主要發展方向(LisaD. Coutts, William B. Geiss, Brian T. Gregg, et al, A Stereospecific Synthesisof24(S)-Hydroxy-vitamin D2, a Prodrug fori a ,24(S)-Dihydroxyvitamin D2 [J],Organic Process Research&Development2002,6(3) :246-255)。I a，25-二羥基維生素D3的合成類似物I a，24R-二羥基維生素D3具有I a，25_ 二羥基維生素D3的細胞調節功能卻沒有與鈣相關的副作用，在專利W09936400中介紹了這一類似物他卡西醇的合成方法，其中涉及到一個關鍵的手性中間體(S)-l，2-環氧-3-甲基丁烷，該中間體成本較高，比較昂貴，反應副產物較多，限制了大規模工業生產。隨著碳碳鍵偶聯反應的發展以手性側鏈直接作為偶聯試劑在維生素D3衍生物的合成中也越來越受到人們的重視，例如偶聯試劑之一(S)-3-甲基-2-羥基-1-溴丁烷的合成，該試劑以前是用溴甲基異丙酮為原料，經硼氫化鈉還原，再經拆分而來；或者由溴甲基異丙酮經手性催化還原得到；前者還原後拆分成本較高，而後者手性催化還原反應中的手性催化劑價格昂貴，反應時間長達10天以上,且對映異構選擇性也僅50%左右(Herbert C. Brown and G. GaneshPail, Selective reductions. 37. Asymmetric reduction of prochiral ketones with B-(3-Pinanyl)-9-borabicyclo[3. 3. l]nonane, J. Org. Chem. ,1985,50(9) 1384-1394),不利於工業生產。由於上述限制，提高了合成目標化合物的成本，不利於工業化生產。據此我們探索了新的合成方法，本發明用新化合物(S)-3-甲基-2-(叔了基二甲基矽氧基)-1-對甲苯磺醯氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-溴丁烷代替(S)-l，2-環氧-3-甲基丁烷成功合成了目標產物，為工業生產打下基礎。

發明內容
本發明提供一種以天然存在的L-纈氨酸為手性源合成他卡西醇側鏈化合物的關鍵中間體(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-對甲苯磺醯氧丁烷和(S)-3-甲 基_2_ (叔丁基二甲基娃氧基)-1-溴丁燒的方法。
本發明主要內容涉及一種如式5所示的(S)-3_甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-對甲苯磺醯氧丁烷和如式6所示的(S) -3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-溴
丁烷中間體的合成方法。
權利要求
1.一種(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-對甲苯磺醯氧丁烷(如式5所示) 和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-溴丁烷(如式6所示)的合成方法包括以下步驟
2.根據權利要求1所述的基於(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-溴丁烷的合成方法，其特徵在於步驟一中滴加亞硝酸鈉時溫度控制在5°C以下，反應完後將反應體系的pH值調至3-4。
3.根據權利要求1所述的基於(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-溴丁烷的合成方法，其特徵在於步驟二中加熱反應溫度為50-80°C。
4.根據權利要求1所述的基於(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-溴丁烷的合成方法，其特徵在於步驟三中TBSC1，咪唑和相對於步驟二得到產物的用量比為 1.0 1.05 1.0-1. 3 1. 5 1. O。
5.根據權利要求1所述的基於(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-溴丁烷的合成方法，其特徵在於步驟四中在冰浴下加入硼氫化鋰，反應結束後，在5°C以下加水終止反應。
6.根據權利要求1所述的基於(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-溴丁烷的合成方法，其特徵在於步驟5中對甲基苯磺醯氯相對於步驟4得到產物的用量為1. 0-1. 5 當量，DMAP為催化劑量，相對於步驟四得到產物的用量為O. 1-0. 5當量。
全文摘要
本發明公開了一種合成維生素D3衍生物他卡西醇側鏈的關鍵中間體(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-溴丁烷的合成方法。包括以下步驟(1)(S)-3-甲基-2-羥基丁酸的製備；(2)(S)-3-甲基-2-羥基丁酸乙酯的製備；(3)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)丁酸乙酯的製備；(4)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)丁醇的製備；(5)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-對甲苯磺醯氧基丁烷的製備；(6)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-溴丁烷的製備。本發明以天然存在的L-纈氨酸為原料及手性源，經過五步反應合成了(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-對甲苯磺醯氧基丁烷，六步反應合成了(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基矽氧基)-1-溴丁烷。
文檔編號C07F7/18GK103012463SQ20131001628
公開日2013年4月3日 申請日期2013年1月17日 優先權日2013年1月17日
發明者方志傑, 郭威, 韓麗娟, 黃體聰, 丁德平, 魏福榮 申請人:南京理工大學, 江蘇吉貝爾藥業有限公司