一種羅氟司特中間體的合成方法

2023-05-22 17:21:26 1

一種羅氟司特中間體的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種合成3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，該化合物可作為製備羅氟司特的重要中間體。本發明以鄰苯二酚為起始原料，經過取代、Velsmeier反應、選擇性去除二氟甲基、烷基化、氧化反應，製備了3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。本發明具有原料廉價易得、反應選擇性好、收率高、成品質量穩定等優點。
【專利說明】—種羅氟司特中間體的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥化工【技術領域】，更具體地說涉及一種製備羅氟司特關鍵中間體3-環丙甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酸的合成方法。
【背景技術】
[0002]羅氟司特是治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的新藥，屬於磷酸二酯酶-4 (PDE-4)抑制劑，是十多年來首次獲得歐盟批准的新一類COPD治療藥物。適用於患有嚴重COPD患者的咳嗽以及與支氣管炎相關的粘液過多症狀。
[0003]羅氟司特中文化學名為:N- (3，5_ 二氯吡啶-4-基)-3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醯胺，其結構式如下:
【權利要求】
1.一種羅氟司特中間體3-環丙甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酸(化合物I)的合成方法，其特徵在於該合成方法路線如下:
2.按照權利要求1所述的合成方法，其特徵在於:在步驟①中，溶劑選自DMF、DMSO,NMP> THF、二氧六環、乙腈中的一種或多種，優選為DMF、THF ;鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀，優選為乙醇鈉、氫化鈉；所述的二氟甲基化試劑選自CHF2CUCHF2Br^1-氯-1，1- 二氟乙酸甲酯、1-氯-1，1- 二氟乙酸乙酯、1-氯-1，1- 二氟乙酸鈉，優選為CHF2Cl ;催化劑選自溴化鈉、碘化鉀，優選為碘化鉀。
3.按照權利要求1所述的合成方法，其特徵在於:在步驟②中，反應溶劑選自DMF，使用的POCl3與化合物3的投料比為10~1:1，優選為3:1 ;反應溫度為50~100°C，優選為80。。。
4.按照權利要求1所述的合成方法，其特徵在於:在步驟③中，溶劑選自DMF、DMSO,NMP> THF、二氧六環、乙腈中的一種或多種，優選為乙腈；所述的路易斯酸選自選自無水A1C13、BBr3> TiCl4、無水ZnCl2等，優選為無水AlCl3 ;所述的催化劑選自溴化鈉、碘化鉀，優選為碘化鉀。
5.按照權利要求1所述的合成方法，其特徵在於:在步驟④中，溶劑選自DMF、DMSO,NMP> THF、二氧六環、乙腈中的一種或多種，優選為DMF;鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀，優選為碳酸鉀；所述的烷基化試劑選自環丙基氯甲烷、環丙基溴甲烷，優選為環丙基氯甲烷；催化劑選自溴化鈉、碘化鉀，優選為碘化鉀。
6.按照權利要求1所述的合成方法，其特徵在於:在步驟⑤中，氧化劑選自雙氧水或Jone』 s試劑,優選為雙氧水。
【文檔編號】C07C51/16GK103508883SQ201210198509
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月17日 優先權日:2012年6月17日
【發明者】李子清, 賈春榮, 王宗玉 申請人:重慶聖華曦藥業股份有限公司, 重慶常捷醫藥化工有限公司