工業合成取代的噻吩甲酸酯的新方法和該化合物的應用的製作方法

2023-05-22 03:15:21 2

專利名稱：工業合成取代的噻吩甲酸酯的新方法和該化合物的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種工業合成5-氨基-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸的甲基二酯的方法和該化合物在工業生產阮內酸(ranelic acid)的二價鹽及其水合物中的應用。
更具體地講，本發明涉及一種工業合成式(I)化合物的新方法 根據本發明方法得到的式(I)化合物可用於合成阮內酸、式(II)的其鍶鹽、鈣鹽或鎂鹽 其中M代表鍶、鈣或鎂，以及所述鹽的水合物。
阮內酸的二價鹽具有非常有價值的藥理學和治療性能，尤其是顯著的抗骨質疏鬆性能，使得這些化合物可用於治療骨疾病。
阮內酸的二價鹽，更尤其是阮內酸鍶，其製備及其治療用途已公開在歐洲專利說明書EP 0 415 850中。
該專利說明書描述了阮內酸鍶由式(III)的乙基四酯開始的合成
式(III)化合物本身可由式(IV)的乙基二酯開始而得到 式(IV)中間體的合成已描述在出版物Bull.Soc.Chim.France 1975，pp1786-1792和出版物J.Chem.Tech.Biotechnol.1990，47，pp.39-46中，其通過使3-氧代戊二酸二乙酯、丙二腈和硫在乙醇中在嗎啉或二乙基胺存在下相互反應得到。
該方法的優點在於使用容易得到的原料，並且實踐簡單；然而當應用於幾百公斤的規模時，式(IV)化合物不能以大於70％的轉化率得到。
考慮到阮內酸鍶的藥學價值和生產噸位，重要的是能以優異的純度和至少77％的產率合成5-氨基-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸的二酯，並且這在工業規模上可再現。
申請人現在已開發出一種能使式(I)的甲基二酯以至少77％的產率和大於97％的純度得到的有效工業合成方法。
由此得到的式(I)化合物尤其可用於合成阮內酸，其鍶鹽、鈣鹽或鎂鹽以及所述鹽的水合物，更尤其是阮內酸鍶及其水合物，其中使式(I)化合物與溴乙酸的酯反應，得到相應的四酯，然後將該四酯轉化成阮內酸或其鍶鹽、鈣鹽或鎂鹽。
更具體地講，本發明涉及一種工業合成式(I)化合物的方法，該方法特徵在於使式(V)的3-氧代戊二酸二甲酯 與式(VI)的丙二腈
在甲醇中，在大於0.95mol/mol式(V)化合物的嗎啉存在下反應，得到式(VII)化合物 然後使式(VII)化合物與大於0.95mol/mol式(V)化合物的硫反應；然後將反應混合物加熱回流；以及通過在水存在下的沉澱和隨後的過濾分離由此得到的式(I)化合物。
因此，通過使用這些非常具體的條件並尤其通過式(VII)化合物(需要的話，可分離出來)的中間體形成而改進的該方法允許式(I)化合物以優異的純度和至少77％的產率得到，並且這在幾百公斤的規模上可再現，由於阮內酸鍶的大生產噸位，這大大增加了產量。
甲醇量優選為1-3ml/g式(V)化合物。
式(V)和(VI)化合物之間的反應的溫度優選低於50℃。
加入硫後的回流反應時間優選為1小時30分鐘到3小時。
式(I)的5-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯和式(VII)中間體是可在化學或製藥工業中，尤其在合成阮內酸鍶中用作合成中間體的新化合物，並因而形成本發明的整體部分。
因此，本發明還涉及一種合成阮內酸，其鍶鹽、鈣鹽或鎂鹽以及所述鹽的水合物的方法，其由式(I)化合物開始 使式(I)化合物與溴乙酸的酯反應，得到相應的四酯，然後將該四酯轉化成阮內酸或其鍶鹽、鈣鹽或鎂鹽，該方法的特徵在於式(I)化合物通過本發明合成式(I)化合物的方法得到。本發明進而尤其涉及一種合成阮內酸鍶及其水合物的方法，其由式(I)化合物開始 使式(I)化合物與溴乙酸的酯反應，得到相應的四酯，然後將該四酯轉化成阮內酸鍶，該方法的特徵在於式(I)化合物通過本發明合成式(I)化合物的方法得到。
下文中的實施例闡述本發明，但絕不限制本發明。
實施例15-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯向反應器中加入400kg 3-氧代戊二酸二甲酯、158kg丙二腈和560升甲醇，然後在將反應混合物的溫度保持在40℃以下的同時加入199.6kg嗎啉。
然後加入73.6kg硫，並隨後將所得混合物回流。
在反應2小時後，停止回流，並加入水直到發生沉澱。濾除所得沉澱，洗滌並乾燥。
由此得到5-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯，產率為77％，化學純度為98％。
實施例25-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯向反應器中加入400kg 3-氧代戊二酸二甲酯、158kg丙二腈和560升甲醇，然後在將反應混合物的溫度保持在40℃以下的同時加入199.6kg嗎啉。
在將所得混合物冷卻後，通過過濾分離由此得到的式(VII)化合物或3-(二氰基亞甲基)-5-羥基-5-甲氧基-4-戊烯酸甲酯與嗎啉的加成鹽，然後使其與73.6kg硫在甲醇中反應。
然後將所得混合物回流。
在反應2小時後，停止回流，並加入水直到發生沉澱。濾除所得沉澱，洗滌並乾燥。
權利要求
1.式(VII)化合物
全文摘要
工業合成式(I)化合物的方法；以及該化合物在合成阮內酸的二價鹽，更尤其是阮內酸鍶及其水合物中的應用。
文檔編號C07D333/38GK1817869SQ20061000733
公開日2006年8月16日 申請日期2003年9月24日 優先權日2002年9月24日
發明者L·韋斯-呂多, J-P·勒庫夫, P·朗格盧瓦 申請人:瑟維爾實驗室