蘆薈提取物及其在製備治療便秘藥物中的用途的製作方法

2023-05-21 14:56:31

專利名稱：蘆薈提取物及其在製備治療便秘藥物中的用途的製作方法
技術領域：
本發明的目的是提供蘆薈提取物及其在製備治療便秘藥物中的用途。
背景技術：
便秘為臨床常見疾病，尤其以中老年人多見。便秘會給病人造成不同程度的痛苦，對於心臟病、高血壓等疾病患者，甚至可成為心絞痛、心肌梗塞、中風等的誘因。目前，有許多治療便秘的藥物，這些藥物有些具有副作用，而有些的療效尚需改進，因此開發療效優異、無副作用的治療便秘的藥物具有重要意義。

發明內容
本發明目的是提供蘆薈提取物及其在製備治療便秘藥物中的用途。
所述蘆薈例如可以是庫拉索蘆薈、中國蘆薈，木立蘆薈等，或者它們的混合物。
本發明的蘆薈提取物為以蘆薈葉或蘆薈莖葉為原料，經榨汁和任意後續處理獲得的物質。所述任意後續處理例如包括濃縮、乾燥、加入一些添加劑(如甜味劑、香味劑、澄清劑、去澀劑、賦型劑、稀釋劑等)、滅菌等工序。因此，本發明的蘆薈提取物的製備方法不是特別限制的，可以採用現有技術公開的所有方法，只要不明顯影響本發明提取物治療便秘的療效。
在本發明的蘆薈提取物中，蘆薈甙的含量優選在5％以上，優選10％以上，更優選15％以上。
例如，一種優選的方法包括採集鮮蘆薈，清洗，壓榨，低溫濃縮，低溫減壓烘乾，粉碎，裝入膠囊，製成膠囊製劑。低溫濃縮例如可以在30-60℃之間，優選40-50℃的溫度進行1小時到72小時，優選4-10小時。低溫減壓烘乾例如可以在真空下在90℃以下，優選60-80℃的溫度下進行至乾燥為止。
本發明藥物的用量根據病人年齡、體重、病情輕重、醫生的臨床經驗等因素來選擇。作為指導，本發明藥物的用量通常為0.2-2.0g/日，分2-3次口服。
實施例實施例1採集鮮庫拉索蘆薈，清洗，壓榨，在大約45℃下濃縮10小時，再在60℃和減壓下烘乾，再粉碎，過篩，裝入膠囊，獲得膠囊製劑，又稱之為舒秘膠囊。
實施例2採集鮮中國蘆薈，清洗，壓榨，在大約50℃下濃縮6小時，再在50℃和減壓下烘乾，再粉碎，過篩，裝入膠囊，獲得膠囊製劑，又稱之為舒秘膠囊。
蘆薈提取物的臨床療效試驗對象與方法一、病例選擇標準1、病例選擇1.1診斷標準1.1.1西醫診斷標準(按照《實用內科學》(第11版)功能性便秘的羅馬標準II)在過去的12個月內，至少有12周(不必連續)發生以下兩項或兩項以上的情況(1)1/4以上的排便有緊迫感；(2)1/4以上排便乾結或堅硬；(3)1/4以上排便時有排便不盡感；(4)1/4以上排便時有肛門直腸的梗阻/阻塞感；(5)1/4以上排便者要額外幫助(如手指摳挖、盆底按摩)；(6)每周排便＜3次；沒有排便稀溏現象，且不足以診斷IBS(腸易激綜合症)。
除外器質性疾病所致的便秘。
1.1.2中醫診斷標準(參照《中藥新藥治療便秘的臨床研究指導原則》擬定)(1)排便時間延長，每周排便＜3次。
(2)便質乾結，甚則如羊屎或團塊，排便費力，或大便並非乾結而排出困難者。
1.1.3中醫辨證分型標準，根據本發明的處方組成及擬定功能主治，選擇熱秘證作為觀察證候。
熱秘症排便費力，便質不一定乾結，排便次數少，手足心熱，頭暈心煩，脘腹脹，口渴，舌紅苔薄黃，脈弦滑。
主症(1)排便次數減少或便質乾結或排便費力。
(2)口渴或脘腹脹。
次症(1)手足心熱(2)心煩(3)頭暈舌象舌紅苔薄黃脈象脈弦滑具備主症(1)(2)兩項兼具次症1項並有相應的舌象、脈象即可診斷為功能性便秘熱秘證。
二、一般資料2.1遵循隨機、對照、盲法原則，選擇門診合格受試對象161例，隨機分為治療組121例；對照組40例。
2.2資料療前可比性分析2.2.1兩組療前年齡比較表1 兩組療前年齡比較(歲)

t＝1.60 P＞0.2 兩組療前年齡比較，無顯著統計學差異2.2.2兩組療前性別比較表2 兩組療前性別比較

X2＝0.915 P＞0.2 兩組療前性別比較，無顯著統計學差異2.2.3兩組療前病程比較表3 兩組療前近期病程比較(月)

t＝1.877 P＞0.05 兩組療前年齡比較，無顯著統計學差異2.2.4兩組療前病情比較

u＝0.1300 P＞0.2 兩組療前病情比較，無顯著統計學差異2.2.5兩組療前中醫證候(症狀)比較表5 兩組療前便質乾結比較

u＝0.4886 P＞0.2 兩組療前便質乾結比較，無顯著統計學差異表6 兩組療前排便費力比較

u＝0.3523 P＞0.2 兩組療前排便乾結比較，無顯著統計學差異表7 兩組療前排便次數比較

u＝0.3127 P＞0.2 兩組療前排便次數比較，無顯著統計學差異表8 兩組療前排便緊迫感比較

u＝0.0105 P＞0.2 兩組療前排便緊迫感比較，無顯著統計學差異表9 兩組療前排便不盡感比較

u＝0.6936 P＞0.2 兩組療前排便不盡感比較，無顯著統計學差異表10 兩組療前直腸肛門的梗阻/阻塞感比較

u＝0.6936 P＞0.2 兩組療前直腸肛門的梗阻/阻塞感比較，無顯著統計學差異表11 兩組療前頭暈比較

u＝0.6936 P＞0.2 兩組療前頭暈比較，無顯著統計學差異表12 兩組療前脘腹脹比較

u＝0.6936 P＞0.2 兩組療前脘腹脹比較，無顯著統計學差異表13 兩組療前手足心熱比較

u＝0.6936 P＞0.2 兩組療前手足心熱比較，無顯著統計學差異表14 兩組療前舌脈象比較

X2舌質＝0.129 X2舌苔＝1.011 X2脈象＝0.069 P均＞0.2 兩組療前年齡比較，無顯著統計學差異2.2.6兩組療前中醫證候積分比較表15 兩組療前中醫證候積分比較(X±S)

兩組中醫證候積分比較，無顯著統計學差異三、試驗方案3.1功能性便秘症狀計分方法(1)排便緊迫感無 0分輕微 1分明顯 2分難忍 3分(2)便質乾結便質正常 0分乾燥或先幹後軟 2分便質乾結 4分乾結如羊屎或團塊 6分(3)排便不盡感無 0分輕微 1分明顯 2分難忍 3分(4)直腸肛門的梗阻/阻塞感無 0分輕微 1分明顯 2分難忍 3分(5)排便費力自然排便，不費力 0分用力方能排便 2分努掙方能排便 4分排便要額外幫助(如手指摳挖、盆底按摩) 6分(6)排便次數少≥3次/周0分＜3次/周2分≥4天1次4分≥5天1次6分3.2中醫證候計分法3.3主症(1)排便次數少≥3次/周0分＜3次/周2分≥4天1次4分≥5天1次6分(2)便質乾結便質正常0分乾燥或先幹後軟 2分便質乾結4分乾結如羊屎或團塊6分(3)排便費力自然排便，不費力0分用力方能排便2分努掙方能排便4分排便要額外幫助(如手指摳挖、盆底按摩)6分(4)口渴無 0分活動後口渴 2分稍動則口渴 4分不動則口渴。
6分(5)脘腹脹 無 0分進食後脘脹 2分進食後脘、腹脹 4分持續脘腹脹，伴胸悶 6分3.4次症(1)手足心熱無 0分手足心熱1分手足心熱，喜露衣被外2分手足握涼則舒3分(2)心煩無 0分偶爾發生1分時有發生2分經常發生3分(3)頭暈無 0分偶爾發生1分時有發生，頭暈沉2分經常發生或頭暈目眩 3分(4)舌象淡紅0分舌紅1分(5)脈象和緩0分脈弦滑 1分。
3.5病情分級標準3.5.1功能性便秘病情分級輕度≤9分中度10-18分重度＞18分3.5.2中醫證候分級標準輕度＜14分中度14-28分重度＞28分3.6納入病例標準(1)符合功能性便秘西醫診斷目前症狀持續在4周以上者；(2)符合中醫熱秘證辯證標準；(3)籤署知情同意書者；(4)年齡18-70歲之間。
3.7排除病例標準(1)經結腸鏡或下消化道造影檢查證實由直腸、結腸器質性病變(如腫瘤、克隆氏病、結腸息肉、腸結核等)所致腸道狹窄引起者；(2)長期使用導瀉藥物所致的便秘及結腸黑變病；(3)年齡在18歲以下或70歲以上者；(4)有嚴重心、肝、腎和造血系統等原發疾病，精神病患者；(5)妊娠或哺乳期婦女；(6)參加其他臨床藥物試驗者；(7)已知對該類藥物過敏者及過敏體質者。
3.8病例剔除標準(1)未按規定服藥，服藥依從性差(試驗用藥依從性＜80％)，中途停藥、換藥、加藥，或合併使用本方案禁止使用的中西藥物，致使影響了療效或安全性判定者；(2)納入後發現不符合納入標準。
3.9試驗設計3.9.1設計類型採用隨機、平行對照的設計方法。
3.9.1.1樣本數及分組本試驗選161例合格病例作為受試對象，隨機分為試驗組與對照組，兩組病例數比例為3∶1。
3.9.1.2隨機化方法隨機化的實施採用SAS軟體，由SAS語句編程一次完成隨機分組。
3.10試驗病例來源採用3∶1比例進行臨床試驗，試驗組與對照組共觀察161例，臨床試驗中應嚴格按方案規定的各項標準選擇病例。對於門診病例應保持與患者經常性聯繫，嚴格掌握可控因素，如臨床症狀與體徵變化、是否服用其他治療藥物以及在受試過程中是否由其他外界因素導致病情加重等均應詳細了解，並予以記錄。
3.11試驗用藥3.11.1對照藥物選擇選擇功能主治相同的蘆薈藥材做對照。
3.11.2受試藥物本發明舒秘膠囊(0.3g/粒)，由山西德元堂藥業有限公司提供；3.11.3對照藥物蘆薈原藥材5g/日，(乾燥，粉碎，過100目篩)。
3.12給藥方案3.12.1試驗組舒秘膠囊2粒/次，每日1次，每晚睡前服用，(舒秘膠囊每粒含蘆薈甙50.0mg)。
3.12.2對照組蘆薈原藥材粉6g/次，每日1次，每晚睡前衝服。
3.12.3療程21天。
3.12.4合併用藥(1)除試驗用藥外，觀察期間禁止使用其它影響大便的中西藥物。
(2)允許合併的用藥合併其它疾病所必須繼續服用的藥物，可維持不變。
(3)合併疾病所必須繼續服用的藥物，或其它治療，必須在病例報告表中記錄藥名、(或其它療法名)、用量、使用次數和時間等，以便總結時加以分析和報告。
對合併症的治療必須注意試驗組與對照組在合併用藥種類與劑量方面的均衡性。
3.14觀察項目與指標診斷性檢查結腸鏡或下消化道造影除外其它病變。
3.15安全性觀測3.15.1一般體檢項目身高、體重、體溫、脈搏、呼吸、血壓、心率。
3.15.2血、尿、便常規(含大便潛血)化驗分別於試驗前及試驗後檢查。
3.15.3心電圖，肝(ALT、AST)、腎功能(BUN、Cr)檢查分別與試驗於試驗前及結束後7天之內檢查。
3.15.4不良反應所出現的症狀、體徵觀察。
3.16療效性觀測(1)排便間隔時間、便質、排便費力等情況；(2)中醫證候相關症狀、舌象及脈象的變化等；(3)大便常規(含潛血)。
3.17觀測時點(1)相關體徵和症狀用藥前劑用藥後每1周及治療結束後各記錄一次。
(2)安全性指標觀測治療前後各作一次，應在用藥前1周內及停藥後1周內檢查，並應密切觀察不良反應的出現，並做好記錄。
結果4.療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》「中藥新藥治療便秘臨床研究指導原則」的標準制定。
4.1功能性便秘療效判定標準(1)臨床痊癒大便正常，便秘積分減少≥95％；(2)顯效大便次數減少2個級差，由+++—→+，便秘積分減少≥70％＜95％；(3)有效大便次數減少1個級差，由+++—→++，便秘積分減少≥30％＜70％；(4)無效便次及其它症狀均無改善，便秘積分減少＜30％。
4.2中醫證候療效判定標準臨床痊癒積分值減少≥95％；顯效積分值減少≥70％，＜95％；有效積分值減少≥30％，＜70％；無效積分值減少＜30％。
4.3單項症狀療效評定標準臨床痊癒症狀消失顯效症狀明顯好轉，由+++—→+有效症狀好轉，由+++—→++，或++—→+無效症狀無改變，或減輕不明顯4.4統計分析4.4.1統計分析計劃統計分析將採用SAS 6.12統計分析軟體進行計算。
所有的統計檢驗均採用雙側檢驗，P值小於或等於0.05將被認為所檢驗的差別有統計意義。
不同治療組各次就診的計量資料將採用均數±標準差進行統計描述。與篩選期基礎值進行比較，採用配對t檢驗比較組內前後差異。兩組治療前後的變化採用方差分析(ANOVA)進行比較。
不同治療組各次就診的計數資料採用頻數(構成比)進行統計描述。兩組治療前後的變化採用X2檢驗秩和檢驗。
(1)脫落分析兩組總脫落率和由於不良事件而脫落率的比較將採用x2檢驗。失訪病例和患者自行停止試驗病例應作入脫落分析；(2)基礎值的均衡性分析採用方差分析或者x2檢驗來比較人口學資料和其它基礎值指標，以衡量兩組均衡性如何(3)有效性分析中醫證候比較採用秩和檢驗；(4)安全性分析x2檢驗採用比較兩組不良事件發生率，並列表描述本次試驗所發生的不良事件實驗室檢驗結果在試驗前後正常/異常的變化情況以及發生異常改變時與試驗藥物的關係。
4.2兩組中醫綜合療效分析表16 兩組中醫證候療效比較

u＝1.0312 P＞0.05 兩組總有效率比較無顯著統計學差異X2＝1.603P＞0.05 兩組愈顯率比較無顯著統計學差異4.3兩組西醫綜合療效分析表17 兩組西醫綜合療效比較

u＝0.6824 P＞0.05 兩組總有效率比較無顯著統計學差異X2＝1.627P＞0.05 兩組愈顯率比較無顯著統計學差異4.4兩組主症療效分析4.4.1兩組便質乾結症狀療效分析表18 兩組便質乾結症狀療效比較

u＝1.150 P＞0.05 兩組總有效率比較無顯著統計學差異X2＝1.624P＞0.05 兩組愈顯率比較無顯著統計學差異4.4.2兩組排便次數症狀療效分析表19 兩組排便次數症狀療效分析

u＝0.6815 P＞0.05 兩組總有效率比較無顯著統計學差異X2＝0.988P＞0.05 兩組愈顯率比較無顯著統計學差異4.4.3兩組療後便質乾結起效時間比較表20 兩組療後便質乾結起效時間比較

兩組療後便質乾結起效時間比較，無顯著統計學差異4.4.4兩組療後排便次數起效時間比較表21 兩組療後排便次數起效時間比較

兩組療後排便次數起效時間比較，無顯著統計學差異4.4.5兩組主要症狀治療前後改善的比較表22 兩組治療前後對便質乾結症狀改善的比較

u＝0.6577 P＜0.05 兩組療後對便質乾結症狀改善組間比較無顯著統計差異表23 兩組療前後對排便費力症狀改善的比較

u＝0.135 P＞0.05 兩組療後對排便費力症狀改善組間比較無顯著統計差異表24 兩組治療前後對排便緊迫感症狀改善的比較

u＝0.3542 P＞0.05 兩組療後對排便緊迫感症狀改善組間比較無顯著統計差異表25 兩組治療前後對排便不盡感症狀改善的比較

u＝0.8592 P＞0.05 兩組療後對排便不盡感症狀改善組間比較無顯著統計差異表26 兩組治療前後對舌質改善的比較

X2＝0.021 P＞0.05 兩組療後對舌質改善組間比較無顯著統計差異表27 兩組治療前後對舌苔改善的比較

X2＝0.288 P＞0.05 兩組療後對舌苔改善組間比較無顯著統計差異表28 兩組治療前後對脈象改善的比較

X2＝0.127 P＞0.05 兩組療後對脈象改善組間比較無顯著統計差異表29 兩組中醫症狀積分改善比較(X±S)

*t＝1.011 P＞0.05 療後積分組間比較，無顯著統計學差異4.4.6治療組療效與年齡的相關分析表30 治療組療效與年齡的相關分析

R1＝0.1211 X2＝1.7623 X20.05(5)＝11.07 P＞0.05無顯著統計學差異4.4.7治療組療效與性別的相關分析表31 治療組療效與性別的相關分析

u＝0.2443 P＞0.05 無顯著的統計學差異4.4.8治療組療效與病程的相關分析表32 治療組療效與病程的相關分析

R1＝0.22316 X2＝13.6552 X20.05(5)＝11.07 P＜0.05有顯著統計學差異4.4.9治療組療效與病情的相關分析表33 治療組療效與病情的相關分析

R1＝0.2322 X2＝11.6625 X20.05(5)＝9.49 P＜0.05有顯著統計學差異4.4.10安全性檢測4.4.11治療組各項安全性檢測情況分析表34 治療組各項安全性檢測情況分析

安全性檢測指標均無異常新病例發生。
4.4.12不良反應檢測此次臨床觀察治療組舒秘膠囊未發現全身皮膚黏膜及胃腸道不良反應，對照組蘆薈原藥材生粉衝服有8例患者出現輕微噁心與胃部不適感。
討論與結論5.1臨床研究的安全性檢測，治療組未發現對心、肝、腎、尿、便常規毒副作用及皮膚黏膜不良反應，表明本品有較好的安全性。
5.2根據舒秘膠囊的功能主治，此次試驗選中醫辨證屬熱秘證之功能性便秘作為觀察對象，試驗方法採用隨機、對照試驗法，治療組與對照組在年齡、性別、病程、病情、中醫證候、舌象、脈象、理化檢查等方面具有均衡可比性。
5.3西醫綜合療效顯示，治療組痊癒率45.0％；顯效率26.5％；有效率15.7％；愈顯率71.9％；總有效率87.6％，對照組痊癒率42.5％；顯效率25.0％；有效率20.0％；愈顯率67.5％；總有效率87.5％，經統計學處理，有顯著性差異(P＜0.05)。
5.4便質乾結、排便次數單項症狀療效顯示，便質乾結治療組痊癒率45.5％；顯效率28.1％；有效率19.0％；愈顯率73.6％；總有效率92.6％，對照組痊癒率42.5％；顯效率25.0％；有效率22.5％；愈顯率67.5％；總有效率90.0％，經統計學處理，有顯著性差異(P＞0.05)。排便次數治療組痊癒率47.9％；顯效率28.9％；有效率15.7％；愈顯率76.9％；總有效率92.5％，對照組痊癒率42.5％；顯效率25.0％；有效率27.5％；愈顯率67.5％；總有效率95.0％，經統計學處理，有顯著性差異(P＜0.05)。
5.5中醫證候療效顯示，治療組痊癒率45.0％；顯效率28.9％；有效率17.4％；愈顯率74.4％；總有效率91.7％，對照組痊癒率42.5％；顯效率27.5％；有效率20.0％；愈顯率70.0％；總有效率90.0％；經統計學處理，有顯著性差異(P＜0.05)。
5.6統計資料顯示，療效與病程、病情有相關性。
5.7結論認為蘆薈提取物治療功能性便秘(熱秘證)，臨床療效與蘆薈原藥材比較無顯著統計學差異，無毒副作用；但蘆薈原藥材服用後有輕微的噁心與胃部不適感。
權利要求
1.蘆薈提取物在製備治療便秘藥物中的用途。
2.根據權利要求1的用途，其中蘆薈提取物是以蘆薈葉或蘆薈莖葉為原料，經榨汁和任意後續處理獲得的物質。
3.根據權利要求1的用途，其中蘆薈提取物中蘆薈甙含量在5％以上，優選10％以上，尤其15％以上。
4.根據權利要求1或2的用途，其中所述蘆薈例如可以是庫拉索蘆薈、中國蘆薈，木立蘆薈等，或者它們的混合物。
5.根據權利要求1或2的用途，其中便秘屬於中醫辨證的熱秘。
6.根據權利要求5的用途，其中熱秘的判定標準為主症(1)排便次數減少或便質乾結或排便費力。(2)口渴或脘腹脹。次症(1)手足心熱(2)心煩(3)頭暈舌象舌紅苔薄黃脈象脈弦滑具備主症(1)(2)兩項兼具次症1項並有相應的舌象、脈象即可診斷為功能性便秘熱秘證。
7.根據權利要求1的用途，其中蘆薈提取物通過以下方法獲得採集鮮蘆薈，清洗，壓榨，低溫濃縮，低溫減壓烘乾，粉碎，裝入膠囊，製成膠囊。
8.根據權利要求5的用途，其中低溫濃縮在30-60℃，優選40-50℃之間的溫度進行1小時到72小時，優選3-10小時。
9.根據權利要求5的用途，其中低溫減壓烘乾在真空下在90℃以下，優選60-80℃的溫度下進行至乾燥為止。
全文摘要
本發明涉及蘆薈提取物及其在製備治療便秘，尤其中醫辨證屬熱秘的藥物中的用途，其中蘆薈提取物是以蘆薈葉或蘆薈莖葉為原料，經榨汁和任意後續處理獲得的物質。
文檔編號A61P1/10GK1509748SQ0215857
公開日2004年7月7日 申請日期2002年12月26日 優先權日2002年12月26日
發明者彭建華, 程輝 申請人:彭建華, 程輝