用於治療高尿酸血症的藥物組合物的製作方法

2023-05-21 20:53:51

專利名稱：：用於治療高尿酸血症的藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及用於治療高尿酸血症非布司他和促尿酸排洩劑治療高尿酸血症的藥物組合物，更具體地說，本發明涉及非布司他或其衍生物與丙磺舒的藥物組合物，其用於治療與高尿酸血症有關的病症和痛風。
背景技術：
：隨著經濟的發展和人們生活水平的提高，生活方式和飲食結構發生改變以及許多疾病都導致高尿酸血症(Hyperuricemia),其發病率逐年升高，並有低齡化趨勢。高尿酸血症與其他代謝性疾病一樣，近年來發病率呈上升趨勢，並增加了心腦血管疾病的病死率。高尿酸血症包括原發和繼發性高尿酸血症。當高尿酸血症達到一定高值就會形成尿酸鹽，結晶在組織、關節腔沉積，造成痛風病發作。高尿酸血症還可導致痛風性關節炎、痛風性腎病及腎結石。同時有證據顯示高尿酸血症與高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血症、髙凝狀態、肥胖等密切相關，是代謝症候群的重要組成部分。他們可互相影響，形成惡性循環，嚴重威脅著人們的身體健康和生命安全。降低血漿和組織尿酸水平成為遏制痛風和上述疾病發展的關鍵環節。目前降尿酸治療痛風的藥物主要有兩大類藥物(1)減少尿酸生成的藥物，例如別嘌醇、非布司他(febuxostat)等，它們是通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性使尿酸生成減少，從而降低血及尿中的尿酸含量。非布司他不同於別嘌醇的重要之處是其對黃嘌呤氧化酶有特異性抑制作用，而別嘌醇只是競爭性抑制。有資料顯示，大劑量的非布司他對肝功能有明顯的損害作用。(2)促尿酸排洩劑的藥物，例如丙磺舒(probenecid)、苯溴馬隆(benzbromarone)和苯磺唑酮(sulfinpyrazone)等等，但它們都具有不同程度的副作用和毒性，特別是以較大劑量使用時，會對人體造成傷害。
發明內容本發明的發明者通過動物實驗驚奇地發現非布司他或其衍生物與丙磺舒以1:10-200的比例組成的藥物組合物具有意想不到的協同作用，其以比它們單用低很多的劑3量使用即可快速而明顯地降低血清中的尿酸濃度，從而有效地治療高尿酸血症。因此，這種藥物組合物特別適合用於治療高尿酸血症和與其有關的疾病，例如急性和慢性痛風。本發明的一個目的是提供一種用於治療高尿酸血症的藥物組合物。本發明的另一目的是提供該藥物組合物在製備治療高尿酸血症和其相關的各種疾病，特別是急性和慢性痛風的藥物中的應用。因此，本發明提供了一種用於治療高尿酸血症的藥物組合物，該組合物包括非布司他或其衍生物和丙磺舒及可藥用的載體；其中非布司他或其衍生物與丙磺舒的重量份數比為l:10-200，優選l:20-100，特別優選l:30-75;本發明藥物組合物中非布司他或其衍生物與可藥用載體的重量份數比為l:0.5-100。本發明所述的非布司他衍生物不僅包括非布司他與鹼金屬和與氨或有機胺形成的可藥用鹽，例如鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，氨鹽等等；還包括非布司他和其可藥用鹽的溶劑化物，例如水合物，醇合物，以及非布司他和其可藥用鹽的多晶體，例如非布司他多晶體，布司他鈉鹽多晶體，非布司他鉀鹽多晶體等等。本發明的藥物組合物可以是腸道和非腸道給藥形式。腸道給藥形式包括各種口服的固體和液體製劑，非腸道給藥形式包括舌下給藥製劑、經皮給藥製劑、注射劑、膜劑或氣霧劑等。優選將活性成分與任何一種或幾種藥學上可接受的載體充分混合製成口服的固體製劑。優選的口服固體製劑是各種片劑、顆粒劑、滴丸、丸劑或膠囊劑。本發明的藥物組合物中的可藥用載體是製藥上常用的賦性劑，包括填充劑，例如，乳糖、蔗糖、澱粉、微晶纖維素、山梨醇或磷酸鈣；粘合劑，例如，糖漿、明膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、PEG(聚乙二醇)、澱粉或糊精；崩解劑，例如，微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯垸酮；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；高分子骨架材料，例如，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、巴西棕櫚蠟、氫化植物油或丙烯酸樹脂；成膜材料，例如，羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸樹脂等。本發明的另一方面是公開了所述藥物組合物在製備治療高尿酸血症及其相關的各種病症的藥物中的應用。所述高尿酸血症包括原發和繼發性高尿酸血症。所述高尿酸血症相關的各種病症包括由高尿酸血症導致的急性和慢性痛風，痛風性關節炎、痛風性腎病及腎結石。優選地，將本發明的藥物組合物製備成單位劑量的片劑或膠囊供口服給藥，每天1次，每次l片。成人每天的給藥劑量是:非布司他或其衍生物的為10-50mg，優選20-40mg;丙磺舒為200-3000mg，優選300-2000mg。在一個優選實例中，本發明藥物組合物製備成片劑，成人每天1片，每片含非布司他或其衍生物20mg;丙磺舒1000mg。在另一個優選實例中，本發明藥物組合物製備成膠囊，成人每天1粒，每粒含非布司他或其衍生物40mg;丙磺舒1500mg。在另一優選實例中，本發明藥物組合物製備成片劑，成人每天l片，每片含非布司他或其衍生物20mg;丙磺舒800mg。大量的臨床研究已證實本發明的藥物組合物能夠快速地將血清中的高尿酸濃度快速地降到正常水平或以下，從而有效地治療高尿酸血症及其有關病症，特別是急性和慢性痛風，痛風性關節炎、痛風性腎病及腎結石。在本發明的臨床研究中，將含有非布司他40mg和丙磺舒1500mg的本發明組合物給與血清尿酸濃度在550-705ixmol/L的高尿酸血症病人，每天1片，2周後血清中尿酸濃度降至正常值或低於正常值，未發現給藥的病人有任何不良反應。在本發明的一個臨床病例中，將含有非布司他20rag和丙磺舒800mg的本發明組合物給與血清尿酸濃度在650ymol/L的慢性痛風病人，每天1片，15後血清中尿酸濃度降至正常值，維持治療45天，痛風治癒，未發現病人有任何不良反應。本發明的藥物組合物對血清中的高尿酸水平降低快速而明顯，而且非布司他的用量是其單獨用量的1/6至1/4，大大地降低了非布司他的毒性和副作用，特別是降低了非布司他對肝臟的損害作用，增加了病人的適應性和耐受性。可長期安全使用。下面的研究證明了非布司他和丙磺舒的組合物在降低血清中尿酸濃度方面具有明顯的協同作用。1實驗材料1.1藥品及試劑5非布司他，白色粉末，天津泰普藥品科技發展有限公司提供。臨用前以0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配置成所需濃度的混懸藥液供動物灌胃給藥用。丙磺舒，淡黃色粉末，天津泰普藥品科技發展有限公司提供。臨用前以0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配置成所需濃度的混懸藥液供動物灌胃給藥用。尿酸檢測試劑盒，南京建成生物工程研究所產品，批號20080516。1.2動物昆明種小鼠，SPF，中國醫學科學院放射醫學研究所實驗動物中心提供，許可證號為SCXK津2005-0001。1.3儀器PK121R低溫冷凍離心機，義大利ALC公司生產。722光柵分光光度計，上海第三分析儀器廠生產。2方法與結果2.1對正常動物尿酸的影響小鼠禁食過夜後，按體重隨機分組。給予不同劑量的非布司他、丙磺舒，非布司他與丙磺舒，按不同配比組成的複方，給藥體積為20ml/kg。給藥後6h，摘眼球取血0.5mL,室溫靜置1h後，3000rpm離心製備血清，取血清用試劑盒測定尿酸水平，採用方差分析法比較不同配比的複方是否具有協同作用。2.1.1非布司他與丙磺舒的協同作用正常小鼠灌胃給予非布司他與丙磺舒複方配比在1:3-200之間產生明顯的抗尿酸作用，二藥之間具有一定的相加和協同作用；1:10200之間具有協同作用，1:33.3時抑制作用比同劑量它們單獨使用的總合提髙了141.6%，1:100時抑制作用提高了106.1%,1:200時抑制作用提高了56.2%;經統計學分析證明1:33.3-200之間協同作用非常明顯。結果見表l。表1不同配比的非布司他與丙磺舒合用對正常小鼠血清尿酸的影響G士s)tableseeoriginaldocumentpage6tableseeoriginaldocumentpage7注-1.與對照組比較(方差分析)*P<0.05，"P〈0.01，挑P〈0.001;2.A表示與單方比較(方差分析)具有協同作用。2.2對高尿酸血症小鼠尿酸的影響小鼠禁食過夜後，按體重隨機分組。給予不同劑量的非布司他、丙磺舒單方，非布司他與丙磺舒按不同配比組成的複方，給藥體積為20ml/kg。給藥後3h，灌胃給予次黃嘌呤1000mg/kg，並同時皮下注射氧嗪酸鉀300mg/kg造成高尿酸血症模型，再過3h,摘眼球取血0.5ml，室溫靜置lh後，3000rpm離心製備血清，取血清用試劑盒測定尿酸水平，採用方差分析法比較不同配比的複方是否具有協同作用。2.2.1非布司他與丙磺舒的協同作用小鼠灌胃予予非布司他與丙磺舒組成的複方，其配比在l:101:150之間能明顯拮抗複合造型劑引起的血清尿酸升高，具有明顯的抗尿酸作用，在此配比範圍內二藥合用均具有一定的相加和協同作用，經統計學分析證明1:101:100之間具有明顯的協同作用。結果見表2。表2不同配比的非布司他與丙磺舒合用對高尿酸血症小鼠血清尿酸的影響OH:s)組別劑量(mg/kg)複方劑量比血清尿酸濃度抑制率(%)正常對照(n-10)一2.20±0.32模型對照(n-10)一10.52土2.95非布司他(n=10)48.30±2.78*26.7丙磺舒(『10)4010.26±2.613.1非布司他+丙磺舒(11=10)4+401:108.63±2.21*22.8模型對照(『10)一10.52±2.95非布司他(n=10)48.30±2.78*26.7丙磺舒"=10)809.55±2,2511.7非布司他+丙磺舒(11=10)4+801:207.25±1.86*"39.4模型對照(『10)一10.52±2.95非布司他(n=10)48.30±2.78*26.7丙磺舒(『10)1508.07±1.92*29.4非布司他+丙磺舒(n40)4+1501:37.54.37±2.08""74.0模型對照(『10)—10.52±2.95非布司他(n-lO)48.30±2.78*26.7丙磺舒(『10)3007.03±2.53**42.0非布司他+丙磺舒(n-10)4+3001:753.17土1.6(T"88.4模型對照"=10)一10.52±2.95非布司他(n=10)48.30土2.78*26.7丙磺舒(n-lO)4005.89土2.0(T55.7非布司他+丙磺舒(n-10)4+4001:1002.64±1.02林"94.8模型對照(『10)一10.52±2,95非布司他(n=10)48.30±2.78*26.7丙磺舒(『10)6004.22±2.ll柳75.7非布司他+丙磺舒(n-10)4+6001:1502.50土0.8(T96.4注1.與對照組比較(方差分析)'P<0.05,"P<0.01,***P<0.001;82.A表示與單方比較(方差分析)具有協同作用。3.實驗結論尿酸生成抑制藥非布司他與尿酸排洩促進藥丙磺舒組成複方均能抑制正常小鼠和高尿酸血症小鼠血清尿酸。非布司他與丙磺舒組成的複方在配比為1:101:200範圍內有協同作用，在配比為1:101:100範圍內有顯著的協同作用。具體實施例方式下述的實施例是對本發明的進一步解釋而不是對本發明範圍的限制。其中參照美國專利US5614529可製備非布司他。通過常規方法可製備相應的鈉鹽、鉀鹽。丙磺舒可從市場購得。實施例1將丙磺舒1000g，非布司他10g，乳糖675g，微晶纖維素250g,混合均勻，加入適量10%PEG6000溶液制粒，乾燥，再加入羧甲基澱粉鈉83g，硬脂酸鎂23.5g，混勻，壓片，包薄膜衣。實施例2片劑的製備將丙磺舒400g，非布司他20g混合，加乳糖1667g,預凝膠化澱粉390g，羥丙基纖維素15g，交聯羧甲基纖維素鈉63g,硬脂酸鎂31.5g，混合均勻，純水制粒，乾燥，壓片，包薄膜衣。實施例3片劑的製備將丙磺舒800g,非布司他20g混合，加乳糖300g，微晶纖維素110g，混合均勻，加入適量10XPEG4000溶液制粒，乾燥，再加入羧甲基澱粉鈉52g，硬脂酸鎂13.5&混勻，壓片，包薄膜衣。實施例4非布司他鈉鹽(相當非布司他10g),丙磺舒600g，加糊精610g，乳糖1830g,用純水制粒，乾燥，裝膠囊，製得1000粒膠囊劑。實施例5將丙磺舒750g，非布司他10g混合，加入800g熔融的聚乙二醇4000中，攪拌使全部溶解並混合均勻，保持60'C恆溫條件下，滴入液體石蠟(51(TC)中，冷凝成滴丸，吸盡液體石蠟，選粒，即得。實施例6注射液的製備非布司他鉀鹽(相當非布司他2g)，丙磺舒100g，丙二醇150ml，聚山梨醇35g。取非布司他鉀鹽，丙磺舒加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入藥用鹼調節PH值至8-9，使其溶解後，補註射用水至2000ml，過濾，灌封，滅菌。權利要求1、一種用於治療高尿酸血症的藥物組合物，其特徵在於，該組合物包括非布司他或其衍生物和丙磺舒及藥學上可接受的藥用載體；其中非布司他或其衍生物∶丙磺舒∶可接受的藥用載體的重量份數比是1∶10～200∶0.5～100。2、權利要求l的藥物組合物，其中所述的非布司他衍生物包括非布司他的鹽，非布司他和非布司他鹽的溶劑化物，和非布司他和非布司他鹽的多晶體。3、權利要求l的藥物組合物，其中非布司他或其衍生物與丙磺舒的重量份數比為1:20100。4、權利要求3的藥物組合物，其中非布司他或其衍生物與丙磺舒的重量份數比為1:3075。5、權利要求l-4任一項的藥物組合物，其是腸道或非腸道給藥形式。6、權利要求5的藥物組合物，其中所述的腸道給藥形式是各種片劑、顆粒劑、滴丸、丸劑或膠囊劑形式。7、權利要求1-6任一項的藥物組合物在製備治療高尿酸血症和其相關的各種病症的藥物中的應用。8、權利要求7的應用，其中所述的高尿酸血症包括原發性和繼發性高尿酸血症。9、權利要求7的應用，其中所述的病症包括急性和慢性痛風，痛風性關節炎、痛風性腎病及腎結石。10、權利要求7-9任一項的應用，其中所述藥物成人每天的口服劑量是非布司他或其衍生物10-50mg,丙磺舒300-2000mg。全文摘要本發明涉及用於治療高尿酸血症的藥物組合物，該組合物包括非布司他或其衍生物和丙磺舒及藥學上可接受的藥用載體；其中非布司他或其衍生物∶丙磺舒∶藥學上可接受的藥用載體的重量份數比為1∶10～200∶0.5～100。本發明的藥物組合物可提供特別有益的治療高尿酸血症作用，經藥理實驗證明，該組合物具有明顯的協同作用，能快速降低血清中尿酸的濃度，顯著地提高了治療高尿酸血症的療效，同時還大大降低了每個單組分的用藥劑量，有效降低了藥物的毒副作用。文檔編號A61K31/426GK101658520SQ20081005428公開日2010年3月3日申請日期2008年8月26日優先權日2008年8月26日發明者張殿鎮,朱紅星,譚明勝,健趙申請人:天津泰普藥品科技發展有限公司;譚明勝