（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲...的製作方法

2023-04-23 14:16:11 2

（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲 ...的製作方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥【技術領域】，涉及PHA739358（Danusertib）即（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺的製備，共設計了四條反應路線，以簡單易得的甘氨酸為原料，經加成、酯化、氨基保護、環合等反應製得（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺，路線1、2、4收率可達25%以上，路線3收率可達20%以上。本發明具有反應步驟短、後處理操作簡便、耗時短、收率高、總成本低的優點。為抗腫瘤藥物PHA739358的製備提供了新方法。
【專利說明】(R) -N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙醯基)-1, 4, 5, 6-四氫吡咯並[3, 4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲
醯胺的合成方法
[0001]

【技術領域】
[0002]本發明涉及藥物【技術領域】，涉及(R) -N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙醯基)-1，4，5，6_四氫吡咯並[3，4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺(PHA739358)的合成方法。

【背景技術】
[0003]2000-2004年，Nerviano Medical Sciences旨在建立祀向激酶抑制劑化學庫，通過組合化學方法，設計結構新穎並且與ATP具有氫鍵結合作用的激酶抑制，通過篩選最終發現了 PHA739358。PHA739358在2004年首次作為Aurora激酶抑制劑進入臨床試驗，目前處於固體和血液瘤的各種I期和II期的研究中。臨床上，PHA739358作為蛋白激酶抑制劑(美國專利 US2007191386A102, US2010022553A!,國際專利 W02008052931A!, W02010009985A2,中國專利CN1820009A, CN101410108, CN102105147)用於腫瘤的治療，治療過程中，PHA739358對於BCR-ABL抑制的T315I ABL突變體也顯示出顯著的抑制能力，因此，可用於治療對伊馬替尼耐藥的慢性髓性白血病。

【權利要求】
1.(R) -N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙醯基)-1，4，5，6-四氫吡咯並[3，4_c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺的合成方法， 其特徵在於， 路線1: 以甘氨酸為原料，經酯化、加成、醯化、環合，得(R) -1-(2-甲氧基-2-苯乙醯基)-4-氧代吡咯烷-3-腈，再經兩次醯化、脫乙氧甲醯基保護得(R)-N -[5-(2-甲氧基-2-苯基乙醯基)-1，4，5，6_四氫吡咯並[3，4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； 路線2: 以甘氨酸為原料，經酯化、加成、氨基保護、2次環合，得5-叔丁氧羰基-吡咯並[3，4-c]吡唑-1，5 (4H, 6H)-羧酸乙酯，再經醯化、脫Boc保護，生成的化合物與(R)- (-)-α-甲氧基苯乙酸醯化、脫保護得(R)-N -[5-(2-甲氧基-2-苯基乙醯基)-1，4，5，6_四氫吡咯並[3，4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； 路線3: 以甘氨酸為原料，經加成、酯化、氨基保護、2次環合，得5-叔丁氧羰基-吡咯並[3，4-c]吡唑-1，5 (4H, 6H)-羧酸乙酯，再經醯化、脫Boc保護，生成的化合物與(R)- (-)-α-甲氧基苯乙酸醯化、脫保護得(R)-N -[5-(2-甲氧基-2-苯基乙醯基)-1，4，5，6-四氫吡咯並[3，4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺； 路線4: 以甘氨酸為原料，經酯化、加成、氨基保護、2次環合，得5-叔丁氧羰基-吡咯並[3，4-c]吡唑-1，5(4H，6H)_羧酸乙酯，再經醯化、脫boc保護，生成的化合物與(R)- (-)-α-甲氧基苯乙酸醯化、脫保護得(R)-N -[5-(2-甲氧基-2-苯基乙醯基)-1，4，5，6-四氫吡咯並[3，4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺。
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特徵在於，各反應路線為: 路線1:


3.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵在於:路線1、2、4中，在有機溶劑體系下，甘氨酸(I)與醯化試劑在醇溶液中10-80°c條件下進行反應，或者用酸催化方法在醇溶液中10-80°c條件下進行反應得甘氨酸乙酯鹽酸鹽(2);所述的醯化試劑選自氯化亞碸、草醯氯或三氯氧磷，所述的酸選自硫酸、鹽酸、對甲苯磺酸、磷酸或三氟乙酸，所述的醇溶液為C1-C4的一元醇溶液
4.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵在於，路線1、2、3、4中，在有機溶劑體系下，甘氨酸乙酯鹽酸鹽(2)與丙烯腈在鹼的存在下30-100°C進行反應得氰乙基甘氨酸乙酯(3)，甘氨酸乙酯鹽酸鹽(2)與丙烯腈的比例為1:1_5，甘氨酸乙酯鹽酸鹽(2)與鹼的比例為1: 1-5，所用鹼為無機鹼或有機鹼，選自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、吡啶或DIEA
5.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵在於，路線I中，在有機溶劑體系下，(R)-N-2-甲氧基-2-苯乙醯基)_氰乙基甘氨酸乙酯(5)在強鹼的存在下30-100°C進行反應得(R) -1-(2-甲氧基-2-苯乙醯基)-4-氧代吡咯烷-3-腈(6)，所用鹼選自Na0H、K0H、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀或正丁基鋰，所述的式(5)與鹼的比例為1:1-15
6.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵在於，路線I中，在有機溶劑體系下，(R) -1-(2-甲氧基-2-苯乙醯基)-4-氧代吡咯烷-3-腈(6)在鹼或中性條件下與鹽酸肼在30-100°〇條件下進行反應得(10-1 - (3-氨基吡咯並[3，4-c]吡唑-5 (1H, 4H,6H)-基)-2-甲氧基-2 -苯基乙酮(7)，所述的式(6)與鹼的比例為1:1-10，所用鹼包括無機鹼或有機鹼，選自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、吡啶或DIEA
7.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵在於，路線I中，在有機溶劑體系下，(R)-1-(3 -氨基吡咯並[3，4-c]吡唑-5 (1H, 4H, 6H)-基)_2 -甲氧基_2 -苯基乙酮(7)在鹼條件下與氯甲酸乙酯在0-50°C條件下進行反應得(R)-3 -氨基-5 - (2 -甲氧基-2-苯基乙醯基)_5，6 -二氫吡咯並[3，4-c]吡唑-1 (4H)-羧酸乙酯(8)，所述的式(7)與氯甲酸乙酯的比例為1:1_10，其中氯甲酸乙酯也可以被氯甲酸甲酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸異丙酯、氯苄、苯甲醯氯等其它N的保護基替換；所述的式(7)與鹼的比例為1:1_10，所用鹼包括無機鹼或有機鹼，選自Na0H、K0H、Na2C03 ,K2CO3、NaHC03 ,KHCO3、三乙胺、吡啶或DIEA
8.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵在於，路線1、2、3或4中，在有機溶劑體系下，(R)-5_(2-甲氧基-2-苯基乙醯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺)-5，6_ 二氫吡咯並[3, 4-c]吡唑-1(4H)_羧酸乙酯(10)與鹼在10-60 °C條件下進行反應得(R)-N_[5-(2-甲氧基-2-苯基乙醯基)-1，4，5，6-四氫吡咯並[3, 4-c]吡唑-3-基]-4-(4_甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺(11)，所用鹼包括無機鹼或有機鹼，選自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHC03、三乙胺、吡啶或 DIEA
9.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵在於，路線2、3或4中，在有機溶劑體系下，氰乙基甘氨酸乙酯(3)與Boc2O在鹼存在下10-60°C進行反應得N-叔丁氧羰基-氰乙基甘氨酸乙酯(13)，所述的氰乙基甘氨酸乙酯(3)與Boc2O的比例為1:1_10，所述的氰乙基甘氨酸乙酯(3)與鹼的比例為1:1_10，所用鹼包括無機鹼或有機鹼，選自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、批啶或 DIEA
10.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，在有機溶劑體系下，N-叔丁氧羰基-氰乙基甘氨酸乙酯(13)在強鹼的存在下30-100°C進行反應得路線2、4中的1-叔丁氧羰基-4-氧代吡咯烷-3-腈(14 )或路線3中的1-叔丁氧羰基-4-羥基-2，5- 二氫-1H-吡咯-3-腈(15)，所用鹼選自NaOH、Κ0Η、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀或正丁基鋰，所述的N-叔丁氧羰基-氰乙基甘氨酸乙酯(13)與鹼的比例為1:1-15
11.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵在於，路線3或4中，在有機溶劑體系下，N-叔丁氧羰基-4-氧代吡咯烷-3-腈(14)在鹼性或中性條件下與肼基甲酸乙酯鹽酸鹽在30-10(TC條件下進行反應得5-叔丁氧羰基-3 -氨基吡咯並[3，4-c]吡唑-1，5(4H, 6H)羧酸乙酯(17)，所述的1-叔丁氧羰基-4-氧代吡咯烷-3-腈(14)與肼基甲酸乙酯鹽酸鹽的比例為1:1-10 ;所述的1-叔丁氧擬基_4_氧代吡咯燒-3-臆(14)與喊的比例為1:1-10,所用鹼包括無機鹼或有機鹼，選自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、吡啶或 DIEA
12.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵在於，路線2、3或4中，在有機溶劑中，在酸的存在下，使式(18)的BOC保護脫去得3-[4-(4_甲基哌嗪-1-基)苯甲醯胺]-5，6-二氫-4H-吡咯並[3，4-c]吡唑-1-羧酸乙酯(19)，所述的式(18)與酸的比例為1:1_15，所述的酸包括無機酸和有機酸，選自鹽酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、EA-HCl、EtOH-HCl或 Et2O-HCl
13.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵在於，路線3中，在有機溶劑體系下，甘氨酸(I)與丙烯腈在鹼的存在下30-100°C進行反應得氰乙基甘氨酸(12)，所述的甘氨酸與丙烯腈的比例為1:1_5，所述的甘氨酸與鹼的比例為1:1_5，所用鹼包括無機鹼或有機鹼，選自 NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、批啶或 DIEA
14.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵在於，路線3或4中，在有機溶劑體系下，路線4中的1-叔丁氧羰基-4-氧代吡咯烷-3-腈(14)或路線3中的(15)在鹼性或中性條件下與鹽酸肼在30-10(TC條件下進行反應得5-叔丁氧羰基-3 -氨基-5 (IH)-4，6 -二氫吡咯並[3，4-c〕吡唑(16)，所述的式(14)或(15)與鹽酸肼的比例為1:1_10 ;所述的式(14)或(15)與鹼的比例為1:1_10，所用鹼包括無機鹼或有機鹼，選自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、吡啶或 DIEA
15.根據權利要求2所述的合成方法，其特徵在於，路線3或4中，在有機溶劑體系下，5-叔丁氧基吡咯並[3，4-c]吡唑(16)在鹼條件下與氯甲酸乙酯在0-50°C條件下進行反應得5 -叔丁氧羰基-3 -氨基吡咯並[3，4-c]吡唑-1，5 (4H, 6H)羧酸乙酯(17)，所述的式(16)與氯甲酸乙酯的比例為1:1_10，其中氯甲酸乙酯也可以被氯甲酸甲酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸異丙酯、氯苄、苯甲醯氯等其它N的保護基替換；所述的式(16)與鹼的比例為1:1-10，所用鹼包括無機鹼或有機鹼，選自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、吡啶或DIEA
16.根據權利要求1-15任一所述的合成方法，其特徵在於所述的有機溶劑選於滷代烷、醇類、腈類、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺。
【文檔編號】C07D487/04GK104072498SQ201310098423
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2013年3月26日 優先權日:2013年3月26日
【發明者】沙宇, 沈思思, 王呂鳴, 孫金濤, 程卯生 申請人:瀋陽藥科大學