一種非肽類速激肽受體拮抗劑的製備方法與流程

2023-04-23 16:45:26 3

本發明屬於有機合成技術領域，具體涉及一種非肽類速激肽受體拮抗劑的製備方法。

背景技術：

P物質是屬於速激肽家族肽類的天然十一肽，速激肽的命名來源於它們對於血管外平滑肌的快速收縮作用。速激肽根據其保守的羧基末端序列而加以區分。除了P物質以外，已知的哺乳動物速激肽包括神經激肽A和神經激肽B。目前的命名法將P物質、神經激肽A和神經激肽B的受體分別命名為神經激肽-1(NK-1)、神經激肽-2(NK-2)和神經激肽-3(NK-3)。速激肽，特別是P物質的拮抗劑可用於治療以速激肽特別是P物質存在過量為特徵的臨床病症，包括中樞神經系統病症、傷害感受和疼痛、胃腸道病症、膀胱功能病症和呼吸道疾病。已嘗試提供P物質和其它速激肽受體的拮抗劑以更有效地治療上述各種疾病和病症。

1-(1H-吲哚-3-基)-2-醯胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮是一類P物質的拮抗劑，世界專利WO 9318023公開了1-(1H-吲哚-3-基)-2-醯胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的製備方法及其在中樞神經系統病症、傷害感受和疼痛、胃腸道病症、膀胱功能病症和呼吸道等疾病中的應用，但存在收率低、反應路線複雜、成本高等缺點，因此本發明提供了一種原料廉價易得、路線操作簡單、收率較高的1-(1H-吲哚-3-基)-2-醯胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮類化合物的合成方法。

技術實現要素：

本發明解決的技術問題是提供了一種非肽類速激肽受體拮抗劑的製備方法。

本發明為解決上述技術問題採用如下技術方案，一種非肽類速激肽受體拮抗劑的製備方法，其特徵在於合成路線為：

其中R為或

本發明所述的非肽類速激肽受體拮抗劑的製備方法，其特徵在於合成過程的具體步驟為：

(1)將色氨酸溶解在HCl/CH3OH混合體系中，室溫下攪拌過夜，TLC檢測反應完畢後，減壓濃縮得到色氨酸甲酯鹽酸鹽；

(2)將色氨酸甲酯鹽酸鹽溶解在CH3OH中，再依次加入TEA和Boc2O，然後在室溫下攪拌過夜，TLC檢測反應完畢後減壓濃縮，所得粗產物溶於EtOAc中，依次用水洗滌1次，氫氧化鈉溶液洗滌2次，有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾、濃縮得到N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯；

(3)將N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯溶解在CH3OH/H2O混合體系中，然後加入氫氧化鈉，室溫下攪拌過夜，將反應混合物濃縮後將其用EtOAc萃取，用HCl調節混合體系的pH值為6，乙酸乙酯萃取兩次，有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮得到N-叔丁氧羰基色氨酸；

(4)將N-叔丁氧羰基色氨酸溶解在DMF中，再加入HATU、TEA和O,N-二甲基羥胺，室溫攪拌反應過夜，加入水後用EtOAc萃取3次，有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基醯胺)；

(5)將二甲基甲烷膦酸酯溶解在THF中，冷卻至-70℃，在N2保護下滴加正丁基鋰，保持反應體系溫度低於-55℃，滴加完畢後在-70℃繼續反應1h，然後在-70℃下加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基醯胺)，攪拌反應0.5h，然後加入NH4Cl溶液，用EtOAc萃取2次，有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，所得粗產品經柱層析純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮；

(6)將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮和LiCl溶解在乙腈中，然後滴加DIPEA，室溫條件下反應0.5h後加入3,5-雙三氟甲基苯甲醛的THF溶液，攪拌反應0.5h，反應完成後加水並用EtOAc萃取2次，有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，所得粗產品經柱層析純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮；

(7)將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮溶解在甲苯中，再加入三正丁基氫化錫，在N2保護下回流反應過夜，減壓濃縮，所得粗產品經柱層析純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮；

(8)將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮溶解在HCl/CH3OH混合體系中，在室溫下攪拌2h，減壓濃縮得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽；

(9)將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽、取代羧酸類化合物、O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸、三乙胺溶於二氯甲烷中，在室溫下攪拌反應直至TLC檢測原料反應完全，加水後用二氯甲烷萃取，有機相分出後旋幹，粗品經柱層析分離提純得到目標產物1-(1H-吲哚-3-基)-2-醯胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮類化合物。

進一步優選，所述的取代羧酸類化合物為氨基乙酸、3-吡啶基乙酸、哌嗪基乙酸或N,N-二乙基-3-丙酸。

本發明與現有技術相比具有以下有益效果：操作簡單易行，原料廉價易得，反應效率較高且重複性較好。

具體實施方式

以下通過實施例對本發明的上述內容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實施例，凡基於本發明上述內容實現的技術均屬於本發明的範圍。

實施例1

色氨酸甲酯鹽酸鹽的合成

將色氨酸(15g,73.5mmol)溶解在HCl/CH3OH(4N)混合體系(200mL)中，室溫下攪拌過夜，TLC檢測反應完成後，減壓濃縮得到色氨酸甲酯鹽酸鹽粗產物18.2g，產率97.6％，粉色固體。MS(ESI)m/z:319.3(M+H+)。

實施例2

N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯的合成

將色氨酸甲酯鹽酸鹽(18.2g,71.5mmol)溶解在CH3OH(200mL)中，再依次加入TEA(29.8mL,214.5mmol,3eq)和Boc2O(23.4g,107.3mmol,1.5eq)，然後在室溫攪拌過夜，TLC檢測反應完全後減壓濃縮，所得粗產物溶於EtOAc(200mL)中，依次用水(100mL)洗滌1次，氫氧化鈉溶液(0.5N,100mL)洗滌2次，有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾、濃縮得到N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯9.7g，產率42.7％。MS(ESI)m/z:319.3(M+H+)。

實施例3

N-叔丁氧羰基色氨酸的合成

將N-叔丁氧羰基色氨酸甲酯(9.7g,30.5mmol)溶於CH3OH/H2O(100mL/50mL)混合體系中，然後加入氫氧化鈉(1.8g,45.8mmol)。室溫下攪拌過夜，將反應混合物濃縮至100mL，然後將其用EtOAc(50mL)萃取。用HCl(1N)(aq)調節反應體系的pH值為6，然後用100mL乙酸乙酯萃取5次，有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮得到N-叔丁氧羰基色氨酸7.3g，產率78.7％。MS(ESI)m/z:305.3(M+H+)。

實施例4

1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基醯胺)的合成

將N-叔丁氧羰基色氨酸(7.3g,24.0mmol)溶解在DMF(100mL)中，再加入HATU(36.0mmol,1.5eq)、TEA(13.3mL,96.0mmol,4eq)和O,N-二甲基羥胺(4.6g,48.0mmol,2eq)，室溫攪拌反應過夜，加入200mL水後用150mL EtOAc萃取3次，有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，粗產物經柱層析(PE：EtOAc＝7:1-5:1,v/v)純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基醯胺)7.2g，產率86.5％。MS(ESI)m/z:348.2(M+H+)。

實施例5

1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮的合成

將二甲基甲烷膦酸酯(6.4g,51.9mmol,6eq)溶於THF(32mL)中，冷卻至-70℃，然後在N2保護下逐滴滴加正丁基鋰(17.2mL,43.0mmol,5eq)並保持反應溫度低於-55℃。將反應混合物在-70℃繼續反應1h，然後在-70℃下加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-2-(N,N-甲基甲氧基醯胺)(3.0g,8.6mmol)，攪拌反應0.5h，然後加入飽和NH4Cl溶液100mL，用100mL EtOAc萃取2次，有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，所得粗產品用柱層析(PE:EA＝10:1-7:1,v/v)純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮2.6g，產率73.7％。MS(ESI)m/z:411.2(M+H+)。

實施例6

1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的合成

將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-磷酸二甲酯]-3-酮(2.6g,6.3mmol)和LiCl(0.5g,12.6mmol,2eq)溶解在乙腈中，然後逐滴滴加DIPEA(1.6g,34.5mmol,2eq)，室溫反應0.5h後加入3,5-雙三氟甲基苯甲醛(2.1g,8.8mmol,1.4eq)的THF(23mL)溶液，反應完成後加入150mL水，然後用80mL EtOAc萃取2次，有機相用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，所得粗產品用柱層析(PE:EtOAc＝20:1-10:1,v/v)純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮2.2g，產率66.4％。MS(ESI)m/z:527.2(M+H+)。

實施例7

1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的合成

將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-4-烯-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮(2.2g,4.2mmol)溶解在甲苯中，再加入三正丁基氫化錫(1.4g,5mmol,1.2eq)，在N2保護下回流反應過夜，減壓濃縮，所得粗產品用柱層析(PE:EtOAc＝20:1-10:1,v/v)純化得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮1.5g，產率62.9％。MS(ESI)m/z:529.2(M+H+)。

實施例8

1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽的合成

將1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-叔丁氧羰基)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮(1.0g,1.8mmol)溶解在HCl/CH3OH混合體系(15mL)中，在室溫下攪拌2h，減壓濃縮得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽0.8g，產率88.1％。MS(ESI)m/z:429.2(M+H+)。

實施例9

1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基乙醯胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮化合物的合成

在反應瓶中加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽46.4g(0.1mol)、TBTU 38g(0.12mol)、三乙胺31g(0.3mol)、氨基乙酸8.2g(0.11mol)和二氯甲烷200mL，室溫攪拌反應過夜，TLC監控原料反應完全，加入水200mL，再用二氯甲烷200mL萃取4次，合併有機相，有機相蒸出後得到的粗產品經柱層析分離提純後(洗脫劑：PE:EA＝2:3,v/v)得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基乙醯胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮21g，收率43％。MS(ESI)m/z:486.1(M+H+)。

實施例10

1-(1H-吲哚-3-基)-2-(3-吡啶基乙醯胺)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮化合物的合成

在反應瓶中加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽46.4g(0.1mol)、TBTU 38g(0.12mol)、三乙胺31g(0.3mol)、3-吡啶基乙酸15g(0.11mol)和二氯甲烷200mL，室溫攪拌反應過夜，TLC監控原料反應完全，加入水200mL，再用二氯甲烷200mL萃取4次，合併有機相，有機相蒸出後得到的粗產品經柱層析分離提純後(洗脫劑：PE:EA＝1:1,v/v)得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(3-吡啶基乙醯胺)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮26g，收率48％。MS(ESI)m/z:548.2(M+H+)。

實施例11

1-(1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪基乙醯胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的合成

在反應瓶中加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽46.4g(0.1mol)、TBTU 38g(0.12mol)、三乙胺31g(0.3mol)、哌嗪基乙酸15.8g(0.11mol)和二氯甲烷200mL，室溫攪拌反應過夜，TLC監控原料反應完全，加入水200mL，再用二氯甲烷200mL萃取4次，合併有機相，有機相蒸出後得到的粗產品經柱層析分離提純後(洗脫劑：PE:EA＝2:3,v/v)得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪基乙醯胺-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮22g，收率39％。MS(ESI)m/z:555.5(M+H+)。

實施例12

1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N,N-二乙基-3-丙醯胺)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮的合成

在反應瓶中加入1-(1H-吲哚-3-基)-2-氨基-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮鹽酸鹽46.4g(0.1mol)、TBTU 38g(0.12mol)、三乙胺31g(0.3mol)、N,N-二乙基-3-丙酸15.8g(0.11mol)和二氯甲烷200mL，室溫攪拌反應過夜，TLC監控原料反應完全，加入水200mL，再用二氯甲烷200mL萃取4次，合併有機相，有機相蒸出後得到的粗產品經柱層析分離提純後(洗脫劑：PE:EA＝1:1,v/v)得到1-(1H-吲哚-3-基)-2-(N,N-二乙基-3-丙醯胺)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-酮28g，收率51％。MS(ESI)m/z:556.2(M+H+)。

以上實施例描述了本發明的基本原理、主要特徵及優點，本行業的技術人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發明的原理，在不脫離本發明原理的範圍下，本發明還會有各種變化和改進，這些變化和改進均落入本發明保護的範圍內。