合成苄基保護的不對稱二醯甘油的方法
2023-05-23 07:45:21 1
專利名稱：合成苄基保護的不對稱二醯甘油的方法
技術領域：
本發明涉及化合物製備技術領域，特別涉及磷脂類化合物中間體製備技 術領域，更具體地是指一種合成苄基保護的不對稱二醯甘油的方法。
脂質體技術是一種被喻為"生物飛彈"的第四代藥物製劑技術，廣泛地 應用於現代製藥工業中。而高純度磷脂類化合物，如磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙 醇胺以及甘油磷脂酸等是脂質體技術的關鍵原料。其中，不對稱的磷脂化合 物由於合成難度較大，其生產成本較高。
苄基保護的不對稱二醯甘油是生產不對稱磷脂化合物的重要中間體。目
前，Menger (J. Org. Chem. ， 1999, 61:7382-7390)和Shizuka (J. Org. Chem.， 2006,71:1330-1334.)先後報導過該化合物的合成方法。這些報導的方法都 是將化合物1與長鏈脂肪酸直接縮合得到化合物6，然後通過柱層析分離純 化除去雜質8和9，最後再與另外一種長鏈脂肪酸縮合得到苄基保護的不對 稱二醯甘油7。該方法存在產率低，需柱層析純化等缺點，不適合工業化生 產。
本發明的主要目的就是針對以上存在的問題與不足，提供一種合成苄基
背景技術：
o
R2人0
發明內容保護的不對稱二醯甘油的方法，該方法具有操作簡便、成本低、產率高、易 於工業化生產的優點。
為了實現上述目的，本發明採用的技術方案是
一種合成苄基保護的不對稱二醯甘油的方法，其特點是，包括下列步驟-
OH
HCX^J^OBn TBSa TBSO、 一 有機鹼
OH
,OBn DHP TBSO、 PPTS
OTHP
THF
THP R,COOH。 ^
HO、人，OBn -R1N^0、
OTHP
縮合劑 O
OBn PPTS*
O
5
R2COOH R2
- Rt、 ，0\人/OBn
縮合劑 If '
O 7
OBn
a) 、將化合物l與叔丁基二甲基氯矽烷(TBSC1)溶解後，在有機鹼的 條件下，保護伯醇得到化合物2;
b) 、在弱酸催化下將化合物2的仲醇用THP醚保護得到化合物3;
c) 、將化合物3在TBAF的條件下脫去矽醚，從而得到化合物4;
d) 、將化合物4與長鏈脂肪酸發生縮合反應得到化合物5;
e) 、將化合物5在弱酸的條件下脫去THP醚得到化合物6;
f) 、將化合物6與另外一種長鏈脂肪酸發生縮合反應得到化合物7，即 苄基保護的不對稱二醯甘油。
其中
步驟a中，反應溫度為-l(TC 25"C，反應時間3 6小時，化合物1與 TBSC1的摩爾量之比為1 : 1.1 1.5，溶劑為二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯和 DMF，化合物1與溶劑的重量比為1 : 3 8，有機鹼為咪唑、吡啶和三乙胺；反應完成後，加入清水，分出有機層或用石油醚萃取，並用硫酸鈉乾燥，最 後蒸乾溶劑。
步驟b中，反應溫度為0 25。C，反應進行6 10小時，化合物2與DHP 的摩爾量之比為1 : 1.1 1.5，所述催化用的弱酸為對甲苯磺酸吡啶鹽，溶 劑為二氯甲烷、氯仿或THF;反應結束後，用食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，蒸 幹溶劑。
步驟c中，反應溫度為0r 2(TC，反應時間為1 2小時，化合物3與 TBAF摩爾量之比為1 : 1.0 1.2，反應溶劑為THF或二氧六環；反應結束後， 加入食鹽水洗滌，再加入石油醚萃取，經水洗、乾燥。
步驟d中，所述長鏈脂肪酸為C,2 ,8的飽和或不飽和脂肪酸，反應在(TC 25'C下進行，反應的時間為5 10小時，化合物4與所述縮合劑的摩爾比為 1 : 1.2 1.5，所述反應溶劑為二氯甲烷、氯仿或THF，所述縮合劑為DCC或 EDAC;反應結束後，過濾，加入食鹽水洗滌，甲醇重結晶。
步驟e中，溶劑為甲醇，反應的溫度為ox: 2(rc，反應的時間為1 2
小時，所述催化用的弱酸為對甲苯磺酸吡啶鹽；反應結束後，蒸出甲醇，加 入石油醚溶解，再蒸乾石油醚，在甲醇中重結晶；化合物5與甲苯磺酸吡啶 鹽的摩爾比為1 : 0. 1 0. 5。
步驟f中，反應溶劑為二氯甲烷、氯仿或THF，所述縮合劑為DCC或EDAC; 所述長鏈脂肪酸為Cc的飽和或不飽和脂肪酸，化合物6與所述縮合劑的摩 爾比為1 : 1.2 1.5，所述反應在0。C 25'C下進行，反應的時間為5 10 小時；反應結束後，過濾，加入食鹽水洗滌，甲醇重結晶。
本發明中的原料3-苄基甘油(化合物l)可以根據已有文獻(如 J. Org. Chem. ， 1993, 58:3767-3768.)簡便地合成。本發明的有益效果如下
(1) 、本發明採用3-苄基甘油(化合物l)為原料，經過TBS保護、THP 醚保護、脫TBS、酯化、脫THP醚、再酯化等反應得到苄基保護的不對稱 二醯甘油，該方法操作簡便、產率高；
(2) 、本發明不涉及柱層析分離，降低了成本；
(3) 、本發明合成條件易控，易於工業化生產。
具體實施例方式
為了能夠更清楚地理解本發明的技術內容，現結合實施例進一步說明如
下
實施例1
1. 1化合物2即l-叔丁基二甲基矽基-3-苄基-sn-甘油的製備
於25ml雙口瓶中投加0.52g (3.425畫1) TBSC1 、 0. 37g (5.48,1) 咪唑、2.0ml乾燥DMF，室溫反應10min，冰鹽浴，控制T《(TC，滴加溶於 2.0ml乾燥DMF中的0.5g (2. 74mrao1)化合物l至體系中，10min加完，保 溫反應1.5h後，棄冰浴，自然升至室溫反應2h ，點板(PE:EA=1:3)，化 合物1耗盡。
力口20ml仏0稀釋，PE 5 mlX4萃取，合併，飽和NaCl 5 mlXl洗滌， Na2S04乾燥，過濾，濃幹，油浴60'C，攪拌下油泵抽吸45min ，得0.80g淡 黃綠色透明油狀產品，收率98%。
NMR (500MHz，CDCl3): S =0.064 (s，6H)， 0.89 (s，9H)， 2.48(d，lH)， 3.52(m，2H)， 3.67(m，2H)， 3. 85 (m， 1H), 4. 55 (s， 2H) ， 7.32(m，5H)。
MS (EI): m/e = 296。 1. 2化合物3即1-叔丁基二甲基矽基-2-四氫吡喃基-3-苄基-sn-甘油的製備於25ml雙口瓶中投加0. 80g (2. 70畫1)化合物2、乾燥CH2C1210ml、 PPTS 0.07g (0.27,1)，冰鹽浴，滴加0.4ml (0. 37g ， 4.33,1) DHP至 體系中，10min後，棄冰浴，自然升至室溫反應6.5h，點板(PE:EA=5:1)，化 合物2耗盡。
加10ml CH2Cl2稀釋，飽和NaCl 5 mlX2洗滌，化2504乾燥，過濾，濃 幹，油浴60'C，攪拌下油泵抽吸30min，得0.98g淡黃綠色油狀產品，收率 95%。
1. 3化合物4即2-四氫吡喃基-3-苄基-sn-甘油的製備
於25ml單口瓶中投加0.98g (2. 57ramo1)化合物3 、乾燥THF 10ml、 TBAF0.99g (3.08,1)，控制內溫T二20。C，反應1. 5h，點板(PE:EA:3:2), 化合物3耗盡。
濃幹THF，得淡黃綠色油狀物，加15ml飽和NaCl溶解，PE5mlX4萃 取，合併，飽和NaCl 3 mlX4洗滌，Na2S04乾燥，過濾，濃幹，油浴6(TC， 攪拌下油泵抽吸30min ，得0.67g淡黃透明油狀產品，收率98%。 1. 4化合物5即1-棕櫚醯-2-四氫吡喃基-3-苄基-sn-甘油的製備
於25ml雙口瓶中投加0.67g (2.52,1)化合物4、乾燥媒12 10ml、 DMAP 0.061g (0.50mmo1)，棕櫚酸0. 77g (3.02mmo1)，氮氣保護，冰鹽浴， 控制T《0。C，滴加溶於5ml CH2C12中的O. 73g (3. 53畫1) DCC至體系中， 10min後，棄冰浴，自然升至室溫反應3h,點板(PE:EA二5:1)，化合物4 耗盡。
加入15mlPE稀釋，過濾，除去不溶物，加10ml CH2Cl2稀釋，飽和NaCl 5mlX2洗滌，Na2S04乾燥，過濾，濃幹，加入MeOH 6ml X 3加熱回流下打漿， 傾除甲醇層，再次濃幹，油浴6(TC，攪拌下油泵抽吸30min ,得1. 04g淡黃綠色油狀產品，收率82%。
1. 5化合物6即1-棕櫚醯-3-苄基-sn-甘油的製備
於25ml單口瓶中投加0. 80g (1. 585,1)化合物5 、 MeOH 10ml、 PPTS
0. 04g (0. 16mrno1)，控制內溫T二20。C，反應lh，化合物5耗盡，主要的產 物為目標點，有少許遷移的副產物生成。
水浴T《3(TC濃幹體系，加15ml PE溶解，去除下層的油狀物，留取上 層的PE溶液，再次濃幹體系，加入10ml MeOH溶解，放入冰箱中，lh後可 見沉澱析出，過濾，烘乾，得0.5g白色固體產品，收率75%。
^ NMR (500MHz, CDCL): S =0. 88(t, 3H)， 1. 25-1. 62(m， 26H), 2. 32(t， 2H)，
2. 49 (d， 1H) ， 3. 48-3. 57 (m， 2H) ， 4. 04 (m， 1H) ， 4. 12-4. 21 (m， 2H) ， 4. 56 (m， 2H)， 7. 26-7. 37(m， 5H)。
MS (EI): m/e 二420。
1. 6化合物7即1-棕櫚醯-2-豆蔻醯-3-苄基-sn-甘油的製備
於50ml雙口瓶中投加0.988g (2.35咖o1)化合物6、乾燥CH2C1215ml、 DMAP 0.061g (0.47咖o1)，十四酸0.71g (3.06mmo1)，氮氣保護，冰鹽浴， 控制T《5。C，滴加溶於5ml CH2C12中的0.73g (3.53mmo1) DCC至體系中， 5min加完，冰浴下自然升至室溫，4h後，點板(PE:EA二5:1)，化合物6耗 盡。
加25ml PE稀釋，過濾除去副產物脲，濃幹，加20ml PE溶解，再次過 濾，濾液濃幹，加入MeOH 20mlX2加熱回流下打漿，冷卻後，得固體懸浮 液，過濾，自然晾乾，得1.17g白色粉狀固體，收率79% 。
NMR(500MHz， CDC13) :S K).88(t，6H)， 1. 25-1. 63(m， 48H)， 2.26-2.33 (dt，4H)， 3.59(d,2H)， 4. 17-4. 36 (ddd, 2H) ， 4. 51-4. 57 (dd, 2H),
95. 24 (m， 1H) ， 7. 26-7. 36 (m, 5H)。
MS (EI): m/e =630。 實施例2
2. 1化合物2即l-叔丁基二甲基矽基-3-苄基-sn-甘油的製備
於25ml雙口瓶中投加O. 52g (3.425咖o1) TBSC1 、 0. 37g (5.48,1) 咪唑、2.0ml乾燥THF，室溫反應10min，冰鹽浴，控制T《(TC，滴加溶於 2.0ml乾燥THF中的0.5g (2. 74mrno1)化合物l至體系中，10min加完，保 溫反應1.5h後，棄冰浴，自然升至室溫反應3h ，點板(PE:EA=1:3),化 合物1耗盡。
力口20ml仏0稀釋，PE 5 mlX4萃取，合併，飽和NaCl 5 mlXl洗滌， Na2S04乾燥，過濾，濃幹，油浴6(TC，攪拌下油泵抽吸45min ，得0. 77g淡 黃綠色透明油狀產品，收率95%。
NMR (500MHz,CDCl3) : S =0. 064(s，6H), 0.89 (s，9H), 2.48(d，lH)，
3. 52(m，2H), 3.67(m，2H)， 3. 85 (m， 1H) ， 4. 55 (s， 2H) ， 7. 32(m，5H)。
MS (EI): m/e = 296。 2. 2化合物3即1-叔丁基二甲基矽基-2-四氫吡喃基-3-苄基-sn-甘油的製備
於25ml雙口瓶中投加0.80g (2.70mmo1)化合物2、乾燥氯仿10ml、 PPTS 0. 07g (0. 27國1)，冰鹽浴，滴加0.4ml (0. 37g ， 4.33,1) DHP至 體系中，10min後，棄冰浴，自然升至室溫反應7h，點板(PE:EA=5:1)，化 合物2耗盡。
加10ml氯仿稀釋，飽和NaCl 5mlX2洗滌，Na2S04乾燥，過濾，濃幹， 油浴6(TC，攪拌下油泵抽吸30min，得0.93g淡黃綠色油狀產品，收率91%。 2. 3化合物4即2-四氫吡喃基-3-苄基-sn-甘油的製備於25ml單口瓶中投加0.98g(2.57mmol)化合物3 、乾燥二氧六環10ml、 TBAF0.99g (3.08mmo1)，控制內溫T二20。C，反應1. 5h，點板(PE:EA:3:2)， 化合物3耗盡。
濃幹二氧六環，得淡黃綠色油狀物，加15ml飽和NaCl溶解，PE5mlX4 萃取，合併，飽和NaCl 3 mlX4洗滌，船2504乾燥，過濾，濃幹，油浴60 °C，攪拌下油泵抽吸30min ，得0. 65g淡黃透明油狀產品，收率95%。 2.4化合物5即1-棕櫚醯-2-四氫吡喃基-3-苄基-sn-甘油的製備
於25ml雙口瓶中投加0.67g (2.52mmo1)化合物4、乾燥氯仿10ml、 D, 0.061g (0.50,1)，棕櫚酸O. 77g (3.02,1)，氮氣保護，冰鹽浴， 控制T《0。C,滴加溶於5ml氯仿中的O. 73g(3. 53mmol)DCC至體系中，10min 後，棄冰浴，自然升至室溫反應5h，點板(PE:EA=5:1)，化合物4耗盡。
加入15ml PE稀釋，過濾，除去不溶物，加10ml氯仿稀釋，飽和NaCl 5mlX2洗滌，Na2S04乾燥，過濾，濃幹，加入MeOH 6ml X3加熱回流下打漿， 傾除甲醇層，再次濃幹，油浴6(TC，攪拌下油泵抽吸30min ,得1. 0g淡黃 綠色油狀產品，收率79%。 2. 5化合物6即1-棕櫚醯-3-苄基-sn-甘油的製備
於25ml單口瓶中投加0. 80g (1. 585腿o1)化合物5 、 MeOH 10ml、 PPTS 0.04g (0.16mmo1)，控制內溫T二10。C，反應1. 5h，化合物5耗盡，主要的
產物為目標點，有少許遷移的副產物生成。
水浴T《30。C濃幹體系，加15ml PE溶解，去除下層的油狀物，留取上 層的PE溶液，再次濃幹體系，加入10ml MeOH溶解，放入冰箱中，lh後可 見沉澱析出，過濾，烘乾，得0.47g白色固體產品，收率70%。
'H NMR (500MHz， CDC13) : S 二O. 88 (t， 3H), 1. 25-1. 62 (m, 26H), 2. 32 (t， 2H)，2. 49 (d, 1H) ， 3. 48-3. 57 (m， 2H) ， 4. 04 (m， 1H) ， 4. 12—4. 21 (m， 2H) ， 4. 56 (m， 2H)， 7. 26-7. 37(m， 5H)。
MS (EI): m/e =420。 2.6化合物7即1-棕櫚醯-2-豆蔻醯-3-苄基-sn-甘油的製備
於50ml雙口瓶中投加0.988g (2.35mmo1)化合物6、乾燥氯仿15ml、 DMAP 0.061g (0.47咖o1)、十四酸O. 71g (3.06mmo1),氮氣保護，冰鹽浴， 控制T《5。C，滴加溶於5ml氯仿中的O. 73g(3. 53mmol)DCC至體系中，5min 加完，冰浴下自然升至室溫，6h後，點板(PE:EA=5:1)，化合物6耗盡。
加25ml PE稀釋，過濾除去副產物脲，濃幹，加20ml PE溶解，再次 過濾，濾液濃幹，加入MeOH 20mlX2加熱回流下打漿，冷卻後，得固體懸 浮液，過濾，自然晾乾，得l.llg白色粉狀固體，收率75%。
'H 麗R (500MHz， CDC13) : 5 =0.88(t，6H)， 1. 25-1. 63 (m， 48H)， 2.26—2. 33(dt，4H)， 3.59(d，2H), 4. 17-4. 36(ddd， 2H), 4. 51-4. 57(dd， 2H), 5. 24(m， 1H)， 7. 26—7. 36(m，5H)。
MS (EI): m/e =630。 實施例3
3.1化合物2即1-叔丁基二甲基矽基-3-苄基-sn-甘油的製備
於25ml雙口瓶中投加O. 52g (3.425畫1) TBSC1 、 0. 37g (5.48mmol) 咪唑、2.0ml乾燥甲苯，室溫反應10min，冰鹽浴，控制T《(TC，滴加溶於 2.0ml乾燥甲苯中的0.5g (2. 74mmo1)化合物1至體系中，10min加完，保 溫反應1.5h後，棄冰浴，自然升至室溫反應4h ，點板(PE:EA=1:3)，化 合物1耗盡。
加20ml仏0稀釋，PE 5 mlX4萃取，合併，飽和NaCl 5 mlXl洗滌，Na2S04乾燥，過濾，濃幹，油浴60°C，攪拌下油泵抽吸45min ,得0. 745g 淡黃綠色透明油狀產品，收率92%。
'H NMR (500MHz，CDCl3) : S =0.064 (s，6H)， 0.89 (s， 9H) ， 2. 48(d, 1H)， 3.52(m，2H)， 3.67(m，2H)， 3. 85(m， 1H)， 4. 55(s， 2H)， 7. 32(m,5H)。
MS (EI): m/e 二 296。 3. 2化合物3即l-叔丁基二甲基矽基-2-四氫吡喃基-3-苄基-sn-甘油的製備
於25ml雙口瓶中投加0.80g (2. 70mmo1)化合物2、乾燥THF 10ml、 PPTS 0. 07g (0. 27咖o1)，冰鹽浴，滴加O. 4ml (0. 37g ， 4.33,1) DHP至 體系中，10min後，棄冰浴，自然升至室溫反應10h，點板(PE:EA二5:1)，化 合物2耗盡。
加10ml THF稀釋，飽和NaCl 5 mlX2洗滌，Na2S0^乾燥，過濾，濃幹， 油浴6(TC，攪拌下油泵抽吸30min，得0.92g淡黃綠色油狀產品，收率90%。 3. 3化合物4即2-四氫吡喃基-3-苄基-sn-甘油的製備
於25ml單口瓶中投加0.98g (2.57咖o1)化合物3 、乾燥THF 10ml、 TBAF0.91g(2.83畫l)，控制內溫T二20。C，反應2h，點板(PE:EA:3:2)，化 合物3耗盡。
濃幹THF，得淡黃綠色油狀物，力fl 15ml飽和NaCl溶解，PE 5 ml X4萃 取，合併，飽和NaCl 3 mlX4洗滌，Na2S04乾燥，過濾，濃幹，油浴60"C， 攪拌下油泵抽吸30min ,得0.64g淡黃透明油狀產品，收率94%。 3. 4化合物5即1-棕櫚醯-2-四氫吡喃基-3-苄基-sn-甘油的製備
於25ml雙口瓶中投加0.67g (2.52咖o1)化合物4、乾燥C眼2 10ml、 DMAP 0.061g (0. 50畫1)，棕櫚酸0. 77g (3.02簡1)，氮氣保護，冰鹽浴， 控制T《0。C，滴加溶於5ml CH2C12中的0.63g (3.02mmo1) DCC至體系中，10min後，棄冰浴，自然升至室溫反應8h，點板(PE:EA=5:1)，化合物4 耗盡。
加入15mlPE稀釋，過濾，除去不溶物，加10mlCH2Cl2稀釋，飽和NaCl 5mlX2洗滌，Na2S(^乾燥，過濾，濃幹，加入MeOH 6ml X 3加熱回流下打漿， 傾除甲醇層，再次濃幹，油浴6(TC，攪拌下油泵抽吸30min ,得0.95g淡黃 綠色油狀產品，收率75。X。 3. 5化合物6即1-棕櫚醯-3-苄基-sn-甘油的製備
於25ml單口瓶中投加0.80g(1.585咖ol)化合物5 、 MeOH 10ml、 PPTS 0.04g (0, 16mmo1)，控制內溫T二0。C，反應2h，化合物5耗盡，主要的產 物為目標點，有少許遷移的副產物生成。
水浴T《3(TC濃幹體系，加15ml PE溶解，去除下層的油狀物，留取上 層的PE溶液，再次濃幹體系，加入10ml MeOH溶解，放入冰箱中，lh後可 見沉澱析出，過濾，烘乾，得0.48g白色固體產品，收率72%。
'H臓(500MHz， CDC1:,): S =0. 88(t， 3H)， 1. 25-1. 62(m， 26H)， 2. 32(t， 2H),
2. 49 (d, 1H) ， 3. 48—3. 57 (m， 2H) ， 4. 04 (m， 1H) ， 4. 12-4. 21 (m， 2H) ， 4. 56 (m， 2H), 7. 26-7.37 (m，5H)。 ，
MS (EI): m/e =420。
3. 6化合物7即1-棕櫚醯-2-豆蔻醯-3-苄基-sn-甘油的製備
於50ml雙口瓶中投加0.988g (2.35,1)化合物6、乾燥CH2C1215ml、 DMAP 0. 061g (0.47,1)，十四酸O. 71g (3.06咖o1)，氮氣保護，冰鹽浴， 控制T《5。C，滴加溶於5ml CH2C12中的0.63g (3.06咖o1) DCC至體系中， 5min加完，冰浴下自然升至室溫，8h後，點板(PE:EA=5:1)，化合物6耗 盡。加25ml PE稀釋，過濾除去副產物脲，濃幹，加20ml PE溶解，再次過 濾，濾液濃幹，加入MeOH 20mlX2加熱回流下打漿，冷卻後，得固體懸浮 液，過濾，自然晾乾，得1.0g白色粉狀固體，收率67% 。
'H NMR (500MHz， CDC1》S =0. 88 (t， 6H) ， 1. 25-1. 63 (m， 48H)， 2.26—2, 33 (dt，4H)， 3. 59(d，2H)， 4. 17—4. 36 (ddd， 2H) ， 4. 51—4. 57 (dd, 2H)， 5. 24(m，lH)， 7. 26-7. 36(m, 5H)。
MS (EI): m/e =630。
綜上所述，本發明的合成苄基保護的不對稱二醯甘油具有合成操作簡便、 成本低、產率高、易於工業化生產的優點。
需要說明的是，在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考， 就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，以上所述的是本 發明的具體實施例及所運用的技術原理，在閱讀了本發明的上述講授內容之 後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改而不背離本發明的精神 與範圍，這些等價形式同樣落在本發明的範圍內。
1權利要求
1、一種合成苄基保護的不對稱二醯甘油的方法，其特徵在於該方法包括下列步驟a)、將化合物1與叔丁基二甲基氯矽烷(TBSCl)溶解後，在有機鹼的條件下，保護伯醇得到化合物2；b)、在弱酸催化下將化合物2的仲醇用THP醚保護得到化合物3；c)、將化合物3在TBAF的條件下脫去矽醚，從而得到化合物4；d)、將化合物4與長鏈脂肪酸發生縮合反應得到化合物5；e)、將化合物5在弱酸的條件下脫去THP醚得到化合物6；f)、將化合物6與另外一種長鏈脂肪酸發生縮合反應得到化合物7，即苄基保護的不對稱二醯甘油；其中步驟a中，反應溫度為-10℃～25℃，反應時間3～6小時，化合物1與TBSCl的摩爾量之比為1∶1.1～1.5，溶劑為二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯和DMF，有機鹼為咪唑、吡啶和三乙胺；反應完成後，加入清水，分出有機層或用石油醚萃取，並用硫酸鈉乾燥，最後蒸乾溶劑；步驟b中，反應溫度為0～25℃，反應進行6～10小時，化合物2與DHP的摩爾量之比為1∶1.1～1.5，所述催化用的弱酸為對甲苯磺酸吡啶鹽，溶劑為二氯甲烷、氯仿或THF；反應結束後，用食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，蒸乾溶劑；步驟c中，反應溫度為0℃～20℃，反應時間為1～2小時，化合物3與TBAF摩爾量之比為1∶1.0～1.2，反應溶劑為THF或二氧六環；反應結束後，加入食鹽水洗滌，再加入石油醚萃取，經水洗、乾燥；步驟d中，所述長鏈脂肪酸為C12～18的飽和或不飽和脂肪酸，反應在0℃～25℃下進行，反應的時間為5～10小時，化合物4與所述縮合劑的摩爾比為1∶1.2～1.5，所述反應溶劑為二氯甲烷、氯仿或THF，所述縮合劑為DCC或EDAC；反應結束後，過濾，加入食鹽水洗滌，甲醇重結晶；步驟e中，溶劑為甲醇，反應的溫度為0℃～20℃，反應的時間為1～2小時，所述催化用的弱酸為對甲苯磺酸吡啶鹽；反應結束後，蒸出甲醇，加入石油醚溶解，再蒸乾石油醚，在甲醇中重結晶；化合物5與甲苯磺酸吡啶鹽的摩爾比為1∶0.1～0.5；步驟f中，反應溶劑為二氯甲烷、氯仿或THF，所述縮合劑為DCC或EDAC；所述長鏈脂肪酸為C12～18的飽和或不飽和脂肪酸，化合物6與所述縮合劑的摩爾比為1∶1.2～1.5，所述反應在0℃～25℃下進行，反應的時間為5～10小時；反應結束後，過濾，加入食鹽水洗滌，甲醇重結晶。
全文摘要
本發明提供了一種合成苄基保護的不對稱二醯甘油的方法，包括如右步驟，將化合物1與TBSCl在適當的有機鹼的條件下，保護伯醇得到化合物2；在弱酸催化下將化合物2的仲醇用THP醚保護得到化合物3；將化合物3在TBAF的條件下脫去矽醚，從而得到化合物4；將化合物4與長鏈脂肪酸發生縮合反應得到化合物5；將化合物5在弱酸的條件下脫去THP醚得到化合物6；將化合物6與另外一種長鏈脂肪酸發生縮合反應得到化合物7，即苄基保護的不對稱二醯甘油。本發明的優點在於操作簡便、成本低、產率高、易於工業化生產。
文檔編號C07C69/00GK101565371SQ20091005237
公開日2009年10月28日 申請日期2009年6月2日 優先權日2009年6月2日
發明者劉郝敏, 偉 呂, 宇 羅, 薛亞東 申請人:華東師範大學