一種喜樹鹼衍生物、其合成方法及應用的製作方法

2023-05-24 03:30:41

專利名稱：一種喜樹鹼衍生物、其合成方法及應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種喜樹鹼衍生物、其合成方法及應用，屬於有機合成領域。
背景技術：
癌症已經成為人類生命的第一殺手。雖然在過去的幾十年裡，癌症的發病率和5 年生存率在發達國家有了較為明顯的改善，而在發展中國家這些情況並沒有好轉，甚至還有繼續惡化的趨勢。這主要得益於現代醫學的進步和藥物化學的長足發展，使得對癌症的預防、監測和治療方面都有了很大水平的提高。在癌症治療方面，植物來源的抗癌藥物越來越受到人們的關注。這其中，喜樹鹼便是成功的一例。喜樹鹼(camptothecin 1)是由美國科學家Wani和Wall等人在1966年從我國引種的喜樹中分離得到的(J.Am. Chem. Soc. 1966，88，3888)，其結構如下所示，它具有高度共軛的平面5並環結構，唯一的S構型的手性中心位於C-20位。
權利要求
1. 一種喜樹鹼衍生物的合成方法，其特徵在於包括以下步驟
2.如權利要求1所述的喜樹鹼衍生物的合成方法，其特徵在於步驟(3)的方法為
3.如權利要求2所述的喜樹鹼衍生物的合成方法，其特徵在於步驟(3)的方法為使化合物8和羥胺鹽酸鹽反應得到化合物9 ；再將化合物9還原得到化合物10。
4.如權利要求1-3中任一項所述的喜樹鹼衍生物的合成方法，其特徵在於步驟(1)的方法為步驟(1)的方法為化合物4和化合物5在催化劑FeCl3作用下，反應得到化合物 6 ；步驟O)的方法為還原化合物6為化合物7，然後再將化合物7氧化為化合物8。
5.如權利要求4所述的喜樹鹼衍生物的合成方法，其特徵在於步驟O)的方法為化合物6在鋰鋁氫作用下被還原為化合物7，化合物7在戴斯-馬丁氧化劑作用下被氧化為化合物8。
6.如權利要求1-3中任一項所述的喜樹鹼衍生物的合成方法，其特徵在於驟的方法為
7.如權利要求6所述的SN38的合成方法，其特徵在於步驟(4)的方法為使化合物10 和醯氯Cl-CO-CH = CH-OEt反應得到化合物11 ；氧化化合物11得到化合物12。
8.如權利要求1-3中任一項所述的喜樹鹼衍生物的合成方法，其特徵在於步驟(6)的方法為加熱化合物17使之反應得到化合物18 ；化合物18和2，3- 二氯-5，6- 二氰基對苯二醌進行脫氫反應，然後使產物與三氟化硼乙醚和三乙基矽氫反應脫去乙氧基，得到化合物 19 ；化合物 19 和(DHQD) 2-PYR、K3 [Fe (CN) 6]、K2C03、K2OsO2 (OH) 4、CH3SO2NH2 混合，反應所得產物與碘和碳酸鈣反應得到化合物20。
9.如權利要求1-3中任一項所述的喜樹鹼衍生物的合成方法，其特徵在於步驟(5)的方法為化合物12先和醋酸酐發生乙醯化反應，然後乙醯化產物和烯醇矽咖
10.如權利要求9所述的喜樹鹼衍生物的合成方法，其特徵在於步驟(7)的方法為在酸存在下，使化合物20水解或醇解得到化合物21 ；步驟⑶的方法為將三乙胺、甲基磺醯氯或乙基磺醯氯、4-N，N-二甲氨基吡啶和化合物21混合，反應得到化合物M ；步驟(10)的方法為化合物四在HX作用下，反應得到化合物30，所述X= I或Br。
11.權利要求1-10中任一項合成方法所得的喜樹鹼衍生物。
全文摘要
本發明提供一種喜樹鹼衍生物、其合成方法及應用，從簡單的商業化原料出發，用簡單的試劑和簡潔的操作高效的完成了喜樹鹼衍生物的全合成。所述喜樹鹼衍生物的合成方法包括以下步驟(1)化合物4和化合物5反應得到化合物6，(2)由化合物6得到化合物8，(3)由化合物8得到化合物10，(4)由化合物10得到化合物12，(5)由化合物12得到化合物17，(6)由化合物17得到化合物20，(7)由化合物20得到化合物21，(8)由化合物21得到化合物24，(9)由化合物24得到化合物29，(10)由化合物29得到化合物30，所述喜樹鹼衍生物為化合物29或30，步驟(10)可選地進行。
文檔編號A61P35/02GK102250104SQ201110131818
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月20日 優先權日2011年5月20日
發明者劉觀賽, 奚婕, 姚元山, 姚祝軍 申請人:南京大學