抗B肝藥物阿德福韋的一種合成方法
2023-05-15 02:44:31
專利名稱：抗B肝藥物阿德福韋的一種合成方法
技術領域：
本發明屬於抗病毒化學藥物領域，具體涉及一種抗B型肝炎病毒(HBV)藥物阿德福韋(9- (2-(磷醯甲氧基)乙基)腺嘌呤)的製備方法。乙型病毒性肝炎是由B型肝炎病毒(HBV)引起的一種世界性疾病。發展中國家發病率高，據統計，全世界無症狀B肝病毒攜帶者超過3. 5億，我國約佔1.3億。多數無症狀， 其中1/3出現肝損害的臨床表現。目前我國有B肝患者約3000萬人。阿德福韋是單磷酸腺苷的核苷酸類似物，在體內通過細胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋。二磷酸阿德福韋抑制HBV的NDA多聚酶或逆轉錄酶作用。 阿德福韋是通過阿德福韋酯口服後，在體內轉化為阿德福韋發揮抗病毒作用。阿德福韋是合成阿德福韋酯的關鍵核心。阿德福韋酯的化學名稱為9-[2_[雙(特戊醯氧甲氧基)膦醯甲氧基]乙基]腺嘌呤，2002年美國FDA批准可分別用於治療B肝病毒攜帶者(HBeAg) 陽性和陰性的B型肝炎患者。2005年3月，SFDA正式批准葛蘭素史克公司生產的賀維力 (Hepser阿德福韋酯)藥物用於治療慢性B肝。這是其繼賀普丁以後國內上市第二個抗病毒口服B肝藥物。國產的阿德福韋酯則由海南康聯藥業有限公司推出，商品名為「代丁」，由天津泰普藥品科技發展有限公司研發、天津藥物研究院藥業有限責任公司生產的國家新藥。目前合成阿德福韋的幾種主要方法都是以腺嘌呤為初始原料，主要是對側鏈合成進行的改進。Collect Czech Chem Commun, 1987,52, 28011809 公開了一種合成工藝
該路線需要保護氨基，且使用三甲基溴矽烷和氫化鈉，使得成本和危險性劇增，而且還需要柱層析和離子交換柱，不利於工業生產。 Collect Czech Chem Commun，1989，52，2190 2195 ；藥學學報，1996，31，112 117 和 Org. Proc. Res. Dev. 1999，3: 53-55 對合成方法進行了改進
背景技術：
權利要求
1.抗B肝藥物阿德福韋的一種合成方法，其特徵在於包括以下步驟1)在氮氣氛圍中，於鹼性條件下，由腺嘌呤和環氧乙烷發生反應，經熱洗滌或重結晶得到化合物9- (2-羥乙基)腺嘌呤；2)將9-(2-羥乙基)腺嘌呤溶解於溶劑後與叔丁醇鎂和對甲苯磺醯氧甲基亞膦酸二乙酯混合發生親核取代反應，以酸中和反應後的混合液，再以溶劑洗滌後，得到9- (2- (二乙基磷醯甲氧基)乙基)腺嘌呤；3)將9-(2- (二乙基磷醯甲氧基)乙基)腺嘌呤與HCl或HBr或HI的水溶液反應至反應束結，然後調節反應液的pH至2 4，析出固體，取固體加溶劑重結晶，得到9-(2-(磷醯甲氧基)乙基)腺嘌呤。
2.根據權利要求1所述抗B肝藥物阿德福韋的一種合成方法，其特徵在於在所述步驟1)中，所用的鹼為鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物；所述腺嘌呤與鹼的投料摩爾比為1 0.01 0. 1 ；反應的溫度條件為0 50°C ；反應溶劑為N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸或二氧六環的至少一種；熱洗滌時採用的溶劑為常壓下0 50°C環境溫度下為液體的醇類。
3.根據權利要求2所述抗B肝藥物阿德福韋的一種合成方法，其特徵在於所述醇類為甲醇、乙醇或丙醇中的任意至少一種。
4.根據權利要求1所述抗B肝藥物阿德福韋的一種合成方法，其特徵在於所述步驟2) 中，用於溶解9- (2-羥乙基)腺嘌呤的溶劑為N，N-二甲基甲醯胺、二氧六環或二甲亞碸中的至少任意一種；親核取代反應的溫度條件是20 120°C;洗滌用溶劑為以甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿中的至少任意一種。
5.根據權利要求1或4所述抗B肝藥物阿德福韋的一種合成方法，其特徵在於所述步驟2)中，9- (2-羥乙基)腺嘌呤與叔丁醇鎂的投料摩爾比為1 0.5 2。
6.根據權利要求1所述抗B肝藥物阿德福韋的一種合成方法，其特徵在於所述步驟3) 中，所使用的HCl或HBr或HI水溶液的體積百分比濃度為10 80% ；反應溫度條件為20 120°C ；重結晶用溶劑為常壓下0 50°C環境溫度下為液體的醇類。
7.根據權利要求6所述抗B肝藥物阿德福韋的一種合成方法，其特徵在於所述步驟3) 中，將9- (2- (二乙基磷醯甲氧基)乙基)腺嘌呤與HI水溶液反應，HI水溶液的濃度為 40 80%。
8.根據權利要求6所述抗B肝藥物阿德福韋的一種合成方法，其特徵在於所述步驟3) 中，所述重結晶用溶劑為水、甲醇或乙醇。
9.根據權利要求1所述抗B肝藥物阿德福韋的一種合成方法，其特徵在於所述步驟3) 中，反應束結後調節反應液的pH至2. 9 3. 3。
10.根據權利要求6所述抗B肝藥物阿德福韋的一種合成方法，其特徵在於所述步驟 3)中，反應溫度條件為50 100°C。
全文摘要
抗B肝藥物阿德福韋的一種合成方法，屬於抗病毒化學藥物領域，是以腺嘌呤為起始原料，通過三次親核取代反應得到阿德福韋。本發明反應條件溫和、方法簡單、易行、高效、選擇型好、副產物少，產物收率純度較高。
文檔編號C07F9/6561GK102250146SQ201110139800
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月27日 優先權日2011年5月27日
發明者周莉, 張眾笑, 張揚, 張瑞龍, 李明成, 魏開舉 申請人:揚州三友合成化工有限公司