一種製備(r)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酸的方法

2023-05-06 02:30:31 1

專利名稱：一種製備(r)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酸的方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物化合物的合成，特別涉及一種抗癲癇藥物拉科醯胺的一種中間體的合成方法。
背景技術：
拉科醯胺(lacosamide，商品名Vimpat )，化學名(R) _2_乙醯胺基-N-節基-3-甲氧基丙醯胺，是一種新型抗癲癇藥物，具有雙重抗驚厥作用，選擇性的促進鈉離子通道緩慢失活，並調控塌陷反應介導蛋白_2(CRMP-2)。臨床上該藥主要用於糖尿病性神經痛和成年患者部分癲癇發作的輔助治療。據報導，拉科醯胺有如下幾條合成路線路線一
權利要求
1.一種製備(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酸的方法，該方法包括，以N-BOC-D-絲氨酸為原料，利用硫酸二甲酯為甲基化試劑，在鹼性條件下，進行甲基化反應，反應條件為反應在均相介質中進行；所述均相介質選自水與一種或幾種與水相混溶的有機溶劑組成的均相體系，或以水為反應溶媒，加入少量助溶劑或表面活性劑的均相體系。
2.根據權利要求1的方法，其特徵在於，所述與水相混溶的有機溶劑選自四氫呋喃、 N，N- 二甲基甲醯胺、二氧六環、二甲基亞碸、乙腈、丙酮、甲基乙基酮。
3.根據權利要求1的方法，其特徵在於，所述助溶劑或表面活性劑選自a環糊精類環狀低聚糖包括α -環糊精類，β -環糊精類，Y -環糊精類，b冠醚類c 聚乙二醇(PEG)類d吐溫類e司盤類。
4.根據權利要求3的方法，其特徵在於，所述a環糊精類選自α-環糊精類，β-環糊精類，Y-環糊精類。
5.根據權利要求3的方法，其特徵在於，所述a環糊精類選自β -環糊精，羥丙基-β -環糊精，磺基丁基醚-β -環糊精效果較佳， b冠醚類選自15-冠-5醚，18-冠-6醚，12-冠-4醚，二環己基18-冠-6醚，二苯並 18-冠-6醚，其中18-冠-6醚催化效果最好，c 聚乙二醇(PEG)類選自PEG-400，PEG-600，PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、 PEG-6000，其中PEG-6000效果最好，d 吐溫類選自吐溫 20 (TffEEN-20)、吐溫 21 (TWEEN-21)、吐溫 40 (TffEEN~40)、皇溫 60 (TffEEN-60)、吐溫 61 (TWEEN-61)、吐溫 80 (TffEEN~80)、吐溫 81 (TWEEN-81)、吐溫 85 (TWEEN-85)，其中吐溫85效果最好，e司盤類選自司盤20，司盤40，司盤60，司盤80，其中司盤60效果最好。
6.根據權利要求3的方法，其特徵在於，所述 a環糊精類選自磺基丁基醚-β -環糊精b冠醚類選自18-冠-6醚 c聚乙二醇(PEG)類選自PEG-6000 d吐溫類選自吐溫85 e司盤類選自司盤60。
7.根據權利要求1的方法，其特徵在於，所述水與另外一種或幾種與水相混溶的有機溶劑組成的均相介質，其中有機溶劑與水的體積比在5% -95%之間，反應溫度在-20°C至 60°C之間。
8.根據權利要求7的方法，其特徵在於，其中有機溶劑為四氫呋喃，有機溶劑與水的體積比為50%，反應溫度為0-5°C。
9.根據權利要求1的方法，其特徵在於，所述僅以水為反應溶媒，加入適量助溶劑或表面活性劑的均相介質，其中助溶劑或表面活性劑與原料N-BOC-D-絲氨酸的摩爾比在 0. 001-0. 05之間，反應溫度在-20°c至60°C之間，
10.根據權利要求9的方法，其特徵在於，所述反應溫度在0-5°C。
全文摘要
本發明涉及一種均相甲基化反應製備(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酸的方法，該方法包括以N-BOC-D-絲氨酸為原料，利用硫酸二甲酯為甲基化試劑，在鹼性條件下，進行甲基化反應，反應條件為反應在均相介質中進行。
文檔編號C07C269/06GK102320993SQ20111019557
公開日2012年1月18日 申請日期2011年7月13日 優先權日2011年7月13日
發明者代軍朋, 印傑, 張愷, 杜玉民, 袁廣峰, 邢瑞娟, 馬輝 申請人:石家莊四藥有限公司