一種合成n,n』-二取代基脲的方法
2023-05-06 02:17:21 1
一種合成 n,n』-二取代基脲的方法
【專利摘要】本發明公開了一種合成N,N』-二取代基脲的新方法，在反應容器中，加入N-取代基脲、金屬銥、銠或釕絡合物催化劑、鹼、化合物醇和溶劑（或不加溶劑）；反應混合物在90-130oC下反應數小時後，冷卻到室溫；旋轉蒸發除去溶劑，然後通過柱分離，得到目標化合物。同現有技術相比，本發明從商品化或容易合成的N-取代基脲出發，通過和醇發生區域選擇性烷基化反應，得到的N,N』-二取代基脲，反應展現出三個顯著的優點：1）使用近於無毒的醇為烷基化試劑；2）反應只生成水為副產物，無環境危害；3）反應原子經濟性高；因此，該反應符合綠色化學的要求，具有廣闊的發展前景。
【專利說明】—種合成N，N』 - 二取代基脲的方法
【技術領域】
[0001]本發明屬有機合成化學【技術領域】，具體涉及一種區域選擇性N-烷基化反應合成N，N』 - 二取代基脲的方法。
【背景技術】[0002]N，N』_ 二取代基脲一類非常重要的含氮化合物，有著非常廣泛的藥物活性。例如，它們作為瞬時受體電位香草酸亞型I(TRPVl)抗體、a 7-菸鹼乙醯膽鹼受體抗體、絲裂原活化蛋白激酶抑制劑和可溶性環氧化物水解酶抑制劑等。((a)R.E.Kouhen, C.S.Surowy,B.R.Bianchi, T.R.Neelands, H.A.McDonald，W.Niforatos，A.Gomtsyan，C.H.Lee,P.Honore, J.P.Sullivan, M.F.Jarvis, C.R.Faltynek，J.Pharmacol.Exp.ther.2005，314，400-409 ；b)P.Honore, C.T.Wismer, J.Mikusa, C.Z.Zhu，C.Zhong，D.M.Gauvin, A.Gomtsyan,R.E.Kouhen, C.H.Lee, K.Marsh，J.P.Sullivan, C.R.Faltynek, M.F.Jarvis, J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，314，410-421 ；c)P.N.Sidharta, P.L.M.Van Giersbergen，J.Dingemanse,J.Cl in.Pharmacol.2009，49，1168-1175 ；d) D.S.Mi 11 an，M.E.Bunnage，J.L.Burrows,K.J.Butcher，P.G.Dodd, T.J.Evans, D.A.Fairman，S.J.Hughes，1.C.Kilty, A.Lemaitre，R.A.Lewthwaite, A.Mahnke，J.P.Mathias，J.Philip，R.T.Smith，M.H.Stefaniak，M.Yeadon，C.Phillips，J.Med.Chem.2011，54，7797-7814 ；e) 1.Kim, H.Tsai, K.Nishi，T.Kasagami，C.Morisseau，B.D.Hammock, J.Med.Chem.2007，50，5217-5226.)
[0003]傳統的方法合成N，N』 - 二取代基脲是通過胺和異氰酸酯反應。然而，異氰酸酯是一類劇毒、危險和不穩定的化合物。因此通過一些相對安全的原料在反應過程中通過重排反應生成異氰酸酯的方法已經發展起來，這些原料包括氨基甲酸酯、醯基疊氮化合物、羧酸化合物、醯基羥胺化合物、氨基甲酸化合物和乙醯乙酸苯胺化合物。((a)Y.MatSumura，Y.Satoh, 0.0nomura, T.Maki，J.0rg.Chem.2000，65，1549-1551 ；b) H.Lebel，0.Leogane,Org.Lett.2006，8，5717-5720 ；b) A.C.Donovan, J.F.Valliant，J.0rg.Chem.2009，74，8133-8138 ；c)M.T.Migawa，E.E.Swayze，Org.Lett.2000，2，3309-3311 ；d)P.Dube,N.F.F.Nathel, M.Vetelino，M.Couturier，C.L Aboussafy，S.Pichette，M.L Jorgensen，M.Hardink, Org.Lett.2009，11，5622-5625 ;e) S.L Peterson, S.M.Stucka，C.J.Dinsmore,Org.Lett.2010，12，1340-1343 ；f) Y.Wei, J.Liu, S.Lin, H.Ding，F.Liang, B.Zhao, Org.Lett.2010，12,4220-4223.)
[0004]儘管合成N，N』 - 二取代基脲的上述方法已經取得了進展，但是這些方法在反應過程中必然經過生成異氰酸酯的步驟，從安全的角度，反應還存在著隱患。而且上述方法生成大量的副產物，造成反應的原子經濟性低。因此，發展一種更簡單、安全、高原子經濟性和環境友好的的方法來合成N，N』 - 二取代基脲有非常重要的意義。
【發明內容】
[0005]本發明的目的在於提供一種N，N』 - 二取代基脲的新方法。[0006]本發明通過下述技術方案實現:一種合成N，N』 - 二取代基脲(式I)的新方法
[0007]
【權利要求】
1.一種合成N，N』 - 二取代基脲的方法，其特徵在於所述化合物I
2.根據權利要求1所述的合成N，N』- 二取代基脲的方法，其特徵在於R1中單或多取代芳基優選甲基苯基、甲氧基苯基、甲巰基苯基、三氟甲氧基苯基或滷代苯基；R2中單或多取代芳基優選甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基、三氟甲氧基苯基或滷代苯基。
3.根據權利要求1所述的合成N，N』- 二取代基脲的方法，，其特徵在於所述合成方法通過下述具體步驟實現:在反應容器中，加入N-取代基脲、金屬銥、銠或釕絡合物催化劑、鹼和化合物醇；反應混合物在90-130° C下反應，反應結束後冷卻到室溫；旋轉蒸發除去溶劑，然後通過柱分離，得到目標化合物。
4.根據權利要求1所述的合成N，N』- 二取代基脲的方法，其特徵在於所述的金屬銥、錯或釕絡合物催化劑選自[Cp*IrCl2]2、[Cp*RhCl2]2 或[Ru(p-cymene)Cl2]2。
5.根據權利要求1所述的合成N，N』-二取代基脲的方法，其特徵在於所述的鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。
6.根據權利要求1所述的合成N，N』_二取代基脲的方法，其特徵在於反應在溶劑存在下進行，所述的溶劑選自叔戊醇、甲苯或二氧六環。
7.根據權利要求1所述的合成N，N』- 二取代基脲的方法，其特徵在於所述的催化劑用量相對於N-取代基脲為0.1-0.4mol % ;所述的鹼的摩爾量為N-取代基脲的摩爾量的0.1-0.4mol% ;所述的化合物醇的摩爾量為N-取代基脲摩爾量的1.2-4equiv.。
8.根據權利要求1所述的合成N，N』-二取代基脲的方法，其特徵在於所述的反應溫度為 90 ~130。Co
9.根據權利要求1所述的合成N，N』_二取代基脲的方法，其特徵在於所述的反應時間為2~12小時。
【文檔編號】C07C275/24GK103664704SQ201210318820
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年8月31日 優先權日:2012年8月31日
【發明者】李峰, 孫春樓, 謝建江 申請人:南京理工大學