回收雙氫青蒿素醚類衍生物α-異構體的方法
2023-04-30 05:52:26
專利名稱：回收雙氫青蒿素醚類衍生物α-異構體的方法
技術領域：
本發明涉及一種雙氫青蒿素醚類衍生物中α-異構體的回收方法，尤其涉及一種將雙氫青蒿素醚類衍生物α-異構體裂解為雙氫青蒿素的方法。
李英等人在《藥學學報》第16卷第6期上(第429-439頁，1981年6月)發表了題為「青蒿素類似物的研究」的文章，其中報導了青蒿素的幾類衍生物的合成及其抗瘧作用，從中可知青蒿素經還原(得到雙氫青蒿素)、醚化反應所製得的雙氫(也稱還原)青蒿素醚類衍生物中主要包括β-和α-兩種異構體，其中以β-異構體為主，其具有脂溶性好、藥效高等特點，為反應生成的主產物，而α-異構體則抗瘧活性小，僅是一種醚化反應的副產物。如果能很好地回收利用所述的α-異構體，則可降低反應成本，提高醚化反應收率。
Peter Buchs等人在EP-A-330，520中公開了一種將α-異構體轉化為β-異構體的方法，該方法包括在酸的催化作用下使α-異構體發生異構化反應，得到所需的β-異構體。由於該方法需要用柱層析分離，操作煩瑣，因而不利於工業化生產，而且該方法只適用於α-蒿乙醚的轉化，經實驗證明對於α-蒿甲醚採用該法只有少部分轉化為β-蒿甲醚，效果不佳，因此該方法局限性很大。
為克服現有技術的不足之處，本發明的目的在於提供一種將雙氫青蒿素醚類衍生物α-異構體裂解為雙氫青蒿素的方法。
本發明涉及一種將雙氫青蒿素醚類衍生物α-異構體裂解為雙氫青蒿素的方法，該方法包括將雙氫青蒿素醚類衍生物α-異構體溶解於濃度為30-70%(v/v)的乙酸水溶液中，然後向其中加入一種選自質子酸或路易斯酸的催化劑，在室溫至80℃的溫度範圍內，攪拌2-24小時，析出雙氫青蒿素白色粗結晶，用上述乙酸水溶液洗滌得到的粗結晶，然後乾燥得到雙氫青蒿素產物。
在本發明的方法中，所述的乙酸水溶液的用量為所述的雙氫青蒿素醚類衍生物的α-異構體重量的2-10倍。
用於本發明方法的催化劑包括鹽酸，氫溴酸，對甲苯磺酸，三氟化硼，三溴化硼，高氯酸，三氟甲磺酸和三氟乙酸。優選的催化劑為高氯酸。所述的α-異構體與所述的催化劑的摩爾比為1000∶1-10∶1，優選為100∶1-20∶1。
在本發明方法中反應溫度優選為室溫至50℃。
本發明的方法優選用於α-蒿甲醚和α-蒿乙醚的裂解，回收率一般在50-70%之間。由於所述的α-異構體一般作為副產物留在雙氫青蒿素醚化反應的母液中，而母液中一般會含有10%(wt.)以下的反應主產物β-異構體，因此作為本發明方法的起始原料可以雙氫青蒿醚類衍生物的α-與β-異構體的混合物來代替，這樣可以對醚化反應母液進行回收及再利用，從而達到降低反應成本，同時提高醚化反應的總收率的目的。
本發明的方法與現有技術相比具有如下優點1、工藝簡便;易於操作，適於工業化生產。
2、降低了雙氫青蒿素醚化反應的成本，同時避免了將反應副產物排入環境所引起的環境汙染問題。
3、提高了醚化反應的總收率。
以下結合實施例對本發明的方法作進一步地說明，但並非是對本發明方法的限制。
實施例1將20gα-蒿乙醚(64.1mmol)溶於100ml70%的乙酸水溶液中，加入0.3g高氯酸(3mmol)，於25℃攪拌反應5小時，析出白色結晶，過濾後，用50%的乙酸水溶液20ml洗滌結晶兩次，然後乾燥，得到雙氫青蒿素11.3g(收率62.1%)，m.p.153-158℃。
實施例2將20gα-蒿甲醚(67.1mmol)溶於100ml70%的乙酸水溶液中，加入0.3g高氯酸(3mmol)，於25℃攪拌反應5小時，過濾，用50%的乙酸水溶液20ml洗滌結晶兩次，乾燥，得到雙氫青蒿素10.8g(收率56.7%)，m.p.153-158℃。
實施例3將20g含有85%α-蒿甲醚(57.0mmol)及8%β-蒿甲醚(5.4mmol)的結晶母液溶於100ml70%的乙酸水溶液中，加入0.3g高氯酸(3mmol)，於20℃攪拌反應5小時，析出白色結晶，過濾後，用50%的乙酸水溶液20ml洗滌結晶兩次，乾燥後得到雙氫青蒿素9.5g(收率53.6%)，m.p.153-158℃。
實施例4將285g含有83%α-蒿乙醚(758.1mmol)及9%β-蒿乙醚(82.2mmol)的結晶母液溶於350ml70%的乙酸水溶液中，加入4g高氯酸(40mmol)，於20℃攪拌反應5小時，析出白色結晶，過濾，用50%的乙酸水溶液200ml洗滌結晶兩次，乾燥後得到雙氫青蒿素122.2g(收率51.2%)，m.p.153-158℃。
權利要求
1.一種將雙氫青蒿素醚類衍生物的α-異構體裂解為雙氫青蒿素的方法，其特徵在於該方法包括a、將所述的雙氫青蒿素醚類衍生物的α-異構體溶於濃度為30-70%(V/V)的乙酸水溶液中；b、向步驟a中得到的溶液中加入一種選自質子酸或路易斯酸的催化劑，在室溫至80℃的溫度範圍內，攪拌2-24小時，析出雙氫青蒿素的白色粗結晶；c、用步驟a中所述的乙酸水溶液洗滌由步驟b中得到的粗結晶，乾燥後得到雙氫青蒿素產物。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟a中所述的乙酸水溶液的用量為所述的雙氫青蒿素醚類衍生物的α-異構體重量的2-10倍。
3.如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟b中所述的催化劑選自下列一組物質中的一種鹽酸，氫溴酸，對甲苯磺酸，三氟化硼，三溴化硼，高氯酸，三氟甲磺酸和三氟乙酸。
4.如權利要求1或3所述的方法，其特徵在於所述的催化劑為高氯酸。
5.如權利要求1或3所述的方法，其特徵在於所述的α-異構體與所述的催化劑的摩爾比為1000∶1-10∶1。
6.如權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟b中的反應溫度為室溫至50℃。
7.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的雙氫青蒿素醚類衍生物的α-異構體為α-蒿甲醚或α-蒿乙醚。
8.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的雙氫青蒿素醚類衍生物的α-異構體中還含有10%(wt.)以下的β-異構體。
全文摘要
本發明涉及一種將雙氫青蒿素醚類衍生物α-異構體裂解為雙氫青蒿素的方法，該方法包括將雙氫青蒿素醚類衍生物α-異構體溶解於濃度為30—70％(v/v)的乙酸水溶液中，然後向其中加入一種選自質子酸或路易斯酸的催化劑，在室溫至80℃的溫度範圍內，攪拌2—24小時，析出雙氫青蒿素白色粗結晶，用上述乙酸水溶液洗滌得到的粗結晶，然後乾燥得到雙氫青蒿素產物。該方法具有工藝簡便，易於操作，適合於工業化生產，降低醚化反應成本，提高反應收率的特點。
文檔編號C07D493/18GK1106011SQ9410106
公開日1995年8月2日 申請日期1994年1月28日 優先權日1994年1月28日
發明者李志方, 龔勇, 朱宇, 毛菊英 申請人:中信技術公司