一種醫用超聲診斷造影劑中空複合微球體系的製作方法
2023-04-25 03:06:11 2
一種醫用超聲診斷造影劑中空複合微球體系的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種醫用超聲診斷造影劑中空複合微球體系。該微球為中空型無機/有機/無機三層結構，位於微球中心的是空腔，內部填充空氣；空腔外層為Fe3O4磁性粒子；中間層為聚丁烯-聚甲基丙烯酸無規共聚物與聚甲基丙烯酸、二乙烯基苯通過自由基共聚得到的核/殼聚合物納米微球，共聚物與內層Fe3O4磁性粒子之間通過內表面羧基與鐵鹽可形成配位鍵或離子鍵而穩定；外層為二氧化矽，通過微球的表面的羧基與二氧化矽表面的矽羥基產生氫鍵作用而連接。該材料優點是：聚合物微球屬於納米級粒子；內層Fe3O4磁性粒子使造影劑可靶向定位；二氧化矽空心微球具有很好的生物相容性和機械穩定性，內部空腔在造影模式下可以產生強的回波信號。
【專利說明】一種醫用超聲診斷造影劑中空複合微球體系
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種醫療檢測用造影劑，尤其涉及一種具有磁性功能的多層有機/無 機複合結構的納米微球，屬於醫學【技術領域】。
【背景技術】
[0002] 近年來，分子影像技術由於其能夠為活體組織的疾病診斷和監控提供重要的信息 而得到廣泛的關注（Campbell R. E.，Chang C. J. Curr Opin Chem Biol, 2010, 14(1) : 1-2.)。 在眾多成像模式中，超聲成像作為一種無創傷的生物醫學成像模式，由於其具有成像和診 斷安全及時、價格低廉、輕便快捷、運用廣泛等優點而具有重要的研究價值。然而不同生物 組織之間回波信號的不同常常會妨礙診斷的準確性，為了更好地得到特定組織的準確信 息，人們通常採用加入超聲成像造影劑的方法來實現（R. Diaz_L6PBz, Tsapisa N.，Libong D.，et al. Biomaterials，2009, 30(8):1462-1472.)。
[0003] 通常所用的造影劑主要為微泡，其外殼為糖類、蛋白質等兩親性小分子或多聚物 構成，內部填充 C3F8、SF6 等氣體形成囊泡（Ferrara K. W.，Borden M. A.，Zhang H. Acc Chem Res，2009, 42(7) :881-892.)。這些造影劑可以改變或者增強超聲回波信號以及提供更好的 表面或者組織信息。然而由於拉普拉斯壓力、血壓、氧化新陳代謝以及超聲波的作用，這些 氣體微泡在注入血液中幾秒鐘之後就被溶解和破裂，且粒徑難以控制（Schutt E.G. ,Klein D.H., Mattrey R.M.，et al. Angew Chem Int Ed, 2003, 42 (28): 3218-3235.)。二氧化娃空 心微球具有很好的生物相容性和機械穩定性，且具有較大的空腔，在造影模式下可以產生 較強回波信號，可解決上述問題。Hall 等（Lin P.L., Eckersley R.J., Elizabeth A.H. Adv Mater, 2009, 21 (38-39) :3949-3952.)以PB球為模板，用聚烯丙基酸鹽酸鹽（PAH)改變表面 電荷製備了粒徑為2. 8 y m的空心微球，殼層厚度小於30nm，並研究了其在不同機械指數條 件下的超聲成像效果。線性超聲成像（B-model)結果顯示，這種中空SiO2小球在水環境下 具有很強的超聲信號。然而這類方法仍具有一定的局限，如中空SiO2小球的尺寸太大，並沒 有達到納米級結構，難於用於活體成像，且未進行官能團修飾難以進行進一步連接。因此， 目前臨床中使用的造影劑還不能同時兼顧良好生物相容性、機械穩定性、靶向性能、納米結 構、可進行官能團修飾等要求。
【發明內容】
[0004] 本發明針對以上問題，本文提供了一種醫用超聲診斷造影劑中空複合微球體系， 其是一種多層有機/無機複合結構磁性納米微球，具有中空型無機/有機/無機三層複合 結構： 位於微球中心的是空腔，內部填充空氣； 中間層為高分子層，為聚甲基丙烯酸與二乙烯基苯的共聚物； 空腔與中間層之間為四氧化三體磁性納米粒子，通過配位鍵或離子鍵沉積於高分子層 內表面； 外層為有介孔的二氧化矽納米粒子，通過氫鍵作用吸附與高分子層外部。
[0005] 本發明解決其技術問題所採用的技術方案是： 1) 核/殼聚合物微球雙層納米微球的製備 該微球是基於一種核/殼聚合物微球雙層納米微球而製備的。首先利用丁烯與甲基丙 烯酸進行共聚得到單分散納米微球，其為以下化學式所示結構：
【權利要求】
1. 一種醫用超聲診斷造影劑中空複合微球體系，其特徵在於具有中空型無機/有機/ 無機三層複合結構： 1) 位於微球中心的是空腔，內部填充空氣； 2) 中間層為高分子層，為聚甲基丙烯酸與二乙烯基苯的共聚物； 3) 空腔與中間層之間為四氧化三鐵磁性納米粒子； 4) 外層為二氧化矽納米粒子。
2. 根據權利要求1所述的一種醫用超聲診斷造影劑中空複合微球體系，該材料是通過 如下步驟進行製備的： 1) 製備聚丁烯-甲基丙烯酸無規共聚單分散核/殼聚合物納米微球； 2) 二氧化矽在微球表面進行聚集； 3) 製備中空型聚合物_Si02納米微球； 4) 中空型磁性納米微球造影劑的製備。
3. 根據權利要求1或2所述的一種醫用超聲診斷造影劑中空複合微球體系，其特徵還 在於上述步驟1)中所形成的核/殼聚合物納米微球為雙層結構，並且都是採用聚甲基丙烯 酸作為親水部分，其特徵在於： 1) 其內層為聚丁烯-甲基丙烯酸無規共聚物； 2) 其外層為聚甲基丙烯酸與二乙烯基苯交聯聚合物。
4. 根據權利要求1或2所述的一種醫用超聲診斷造影劑中空複合微球體系，其特徵還 在於：最外層的二氧化矽納米粒子中具有介孔結構。
5. 根據權利要求1或2所述的一種醫用超聲診斷造影劑中空複合微球體系，其特徵還 在於：高分子層為聚甲基丙烯酸與二乙烯基苯的共聚物，高分子具有雙層聚甲基丙烯酸結 構，分子之間利用二乙烯基苯橋聯。
【文檔編號】A61K49/22GK104415367SQ201310379329
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月27日 優先權日:2013年8月27日
【發明者】不公告發明人 申請人:成都市綠科華通科技有限公司