用於製備3‑((3,3,3‑三氟丙基)硫代)丙酸及其酯的低溫自由基引發過程的製作方法

2023-05-10 03:13:41 1

有關申請的交叉引用

本申請要求了2014年8月7日提交的美國臨時申請序列號62/034,452的權益，在此將其整個內容併入本申請中以作參考。

本發明涉及製備3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙酸及其酯的方法。更具體地，本發明涉及通過3-巰基丙酸及其酯與3,3,3-三氟丙烯進行自由基偶聯，製備3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)-丙酸及其酯的方法。

背景技術：

3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙酸和3-((3,3,3-三氟丙基)-硫代)丙酸甲酯用於製備農藥硫醚和農藥亞碸，例如n-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)-n-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)-丙醯胺。

3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙酸甲酯通常如下來製備：在高溫在自由基引發劑例如α-偶氮二異丁腈(aibn)存在下，將3-巰基丙酸甲酯自由基加成至3,3,3-三氟丙烯。需要的直鏈異構體與不需要的支鏈異構體的比率為約10:1。

需要更有選擇性地製備支鏈異構體較少的3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)-丙酸甲酯或3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙酸。

技術實現要素：

本發明涉及通過如下製備3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙酸或其酯的方法：低溫自由基引發的3-巰基丙酸或其酯與3,3,3-三氟丙烯的偶聯。更具體地，本發明涉及製備3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙酸或其酯(式i)的方法

其中r表示h或(c1-c4)烷基

所述方法包括在約-50℃至約40℃的溫度在2,2'-偶氮二(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊腈(v-70)引發劑存在下在惰性有機溶劑中，將3-巰基丙酸或其酯(式ii)與3,3,3-三氟丙烯(式iii)進行偶聯

其中r如前述定義

具體實施方式

本申請使用的術語"烷基"表示支化或未支化的烴鏈。

本發明低溫自由基引發的偶聯更有選擇性地製備3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)丙酸或其酯。酸的直鏈異構體與支鏈異構體的比率從約10:1提高至約40:1或更大，酯的直鏈異構體與支鏈異構體的比率從約10:1提高至約20:1或更大。

雖然由於其低沸點而需要化學計量的3-巰基丙酸或其酯和3,3,3-三氟丙烯，但通常使用過量的3,3,3-三氟丙烯以補償常規損失。

通常使用約1至約10mol％引發劑v-70，其中更優選約5mol％。

在惰性有機溶劑中進行低溫自由基引發的偶聯。通常的惰性有機溶劑必須保持液態至-50℃，必須保持對自由基條件相對惰性，必須在反應溫度溶解反應物。優選的惰性有機溶劑為例如甲苯、乙酸乙酯和甲醇等的溶劑。

進行反應的溫度為約0℃至約40℃。反應完全後，需要加熱混合物至約50℃從而分解任何殘餘的v-70。

在通常反應中，向惰性有機溶劑中加入3-巰基丙酸或其酯和v-70。將溶液冷卻至小於約-50℃，將3,3,3-三氟丙烯轉移至反應混合物中。在室溫攪拌24小時後，將反應混合物加熱至約50℃持續約1小時從而分解任何殘餘的v-70引發劑，然後冷卻和除去溶劑。

給出以下實施例以說明本發明。

實施例

使用苯辛酮作為內標物進行gc內標法測定來確定重量百分比純度。直鏈/支鏈比基於直鏈產物和支鏈產物各自的gc面積百分比。gc法具體為：agilentdb-5ms(122-5532)柱30m×0.25mm×0.25um；加熱器：250℃；控制模式，流量：2ml/min；烘箱程序：50℃持續2min，然後以20℃/min升至280℃持續8min。

1.低溫自由基引發合成3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)-丙酸

100ml不鏽鋼帕爾反應器裝有3-巰基丙酸(3.67g，34.6mmol)、甲苯(30.26g)和2,2'-偶氮二(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊腈(v-70,0.543g，1.76mmol)，並且將反應器用乾冰/丙酮浴冷卻，用氮吹掃以及檢查壓力。經由轉移量筒加入3,3,3-三氟丙烯(3.20g，33.3mmol)，允許反應溫熱至20℃。24小時後，將反應加熱至50℃持續1小時從而分解任何殘餘的v-70引發劑。允許反應冷卻至室溫。將溶液通過旋轉蒸發濃縮，得到標題化合物(6.80g，通過gc內標法測定為77.5wt％直鏈異構體，5.27g活性，76％，通過gc得知200:1直鏈:支鏈，通過氟核磁共振得知40:1直鏈:支鏈)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.83(td,j＝7.1,0.9hz,2h),2.76–2.64(m,4h),2.47–2.30(m,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.68,125.91(q,j＝277.1hz),34.58(q,j＝28.8hz),34.39,26.63,24.09(q,j＝3.3hz)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-66.49。

2.高溫自由基引發劑合成3-((3,3,3-三氟丙基)硫代)-丙酸：

100ml不鏽鋼帕爾反應器裝有偶氮二異丁腈(aibn，0.231g，1.41mmol)、甲苯(45ml)、3-巰基丙酸(3.40g，32.0mmol)和作為內標物的苯辛酮(526.2mg)，用氮吹掃和檢查壓力。將反應器用乾冰冷卻，將3,3,3-三氟丙烯(3.10g，32.3mmol)濃縮到反應器中。移去冰浴，將反應器加熱至60℃，攪拌27小時。反應的內收率通過使用苯辛酮內標物確定為80％(通過gc得知12.2:1直鏈:支鏈異構體)。釋放壓力，將粗製混合物從反應器中移去。將混合物通過旋轉蒸發濃縮，加入氫氧化鈉(10wt％，50ml)。將溶液用甲基叔丁基醚(50ml)洗滌，然後用鹽酸(6n)酸化至ph～1。將產物用100ml甲基叔丁基醚萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到粗製的油狀物標題化合物(5.34g，通過gc得知11.9:1直鏈:支鏈異構體，通過gc得知88面積％純度的直鏈異構體)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.71(s,3h),2.82,(td,j＝7.3,0.7hz,2h),2.75-2.68(m,2h),2.63(td,j＝7.2,0.6hz,2h),2.47-2.31(m,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.04,125.93(q,j＝277.2hz),51.86,34.68(q,j＝28.6hz),34.39,27.06,24.11(q,j＝3.3hz)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-66.53。

3.低溫自由基引發的合成3-((3,3,3-三氟丙基)-硫代)丙酸甲酯

100ml不鏽鋼帕爾反應器裝有3-巰基丙酸甲酯(4.15g，34.5mmol)、甲苯(30.3g)和2,2'-偶氮二(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊腈(v-70,0.531g，1.72mmol)，並且將反應器用乾冰/丙酮浴冷卻，用氮吹掃，以及檢查壓力。經由轉移量筒加入3,3,3-三氟丙烯(3.40g，35.4mmol)，允許反應溫熱至20℃。23小時後，將反應加熱至50℃持續1小時從而分解任何殘餘的v-70引發劑。允許反應冷卻至室溫。將溶液濃縮，得到標題化合物(7.01g，66％，通過gc內標法測定70.3wt％直鏈異構體，4.93g活性，66％，通過gc得知24:1直鏈:支鏈，通過氟核磁共振得知18:1直鏈:支鏈)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.71(s,3h),2.82,(td,j＝7.3,0.7hz,2h),2.75-2.68(m,2h),2.63(td,j＝7.2,0.6hz,2h),2.47-2.31(m,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.04,125.93(q,j＝277.2hz),51.86,34.68(q,j＝28.6hz),34.39,27.06,24.11(q,j＝3.3hz)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-66.53。

4.高溫自由基引發劑合成3-((3,3,3-三氟丙基)-硫代)丙酸甲酯

2l高壓釜反應器裝有甲苯(716.45g)、3-巰基-丙酸甲酯(187.78g，1562.6mmol)和α-偶氮二異丁腈(12.890g，78.500mmol)。將反應器封閉並且用氮加壓(～100psig)三次，以吹掃系統中的空氣。在12℃(冷水浴)經由轉移量筒加入3,3,3-三氟丙烯(153.20g，1595.0mmol)。將反應加熱至80℃，攪拌21小時。允許反應冷卻至室溫，並且從反應器中真空轉移出。將粗製溶液通過旋轉蒸發濃縮(浴：40℃，12mmhg)，得到透明的黃色液體(371.95g，通過gc得知9.8:1直鏈:支鏈異構體，通過gc內標法測定確定為69wt％純度的直鏈異構體，257.39g活性，76％罐收率)。