具有增強活性和降低毒性的包括硝呋替莫的硝基呋喃的新型製劑的製作方法

2023-05-03 18:15:11

具有增強活性和降低毒性的包括硝呋替莫的硝基呋喃的新型製劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種具有增強活性同時具有低毒性的持續釋放硝呋替莫的新型製劑。所述製劑可以通過降低施用所述藥物的頻率來改善患者順應性。
【專利說明】具有增強活性和降低毒性的包括硝映替莫的硝基映喃的新 型製劑
[0001] 先前相關申請
[0002] 本發明要求2012年5月8日申請的US61/644, 252的優先權並且所述申請以引 用方式整體併入本文。
[0003] 聯邦政府資助的研究的聲明
[0004] 不適用。 發明領域
[0005] 本公開總體上涉及硝基呋喃的新型製劑，並且更具體來說涉及具有增強活性和降 低毒性的包括硝呋替莫的新型製劑。
[0006] 發明背景
[0007] 硝呋替莫（3-甲基_4_(5'-硝基呋喃亞甲基-氨基）-四氫-4H-1，4-噻嗪-1， 1-二氧化物）如下顯示為式（1)，其用於治療恰加斯氏病並且具有治療各種類型癌症的潛 力。恰加斯氏病是由原生動物寄生蟲克氏錐蟲引起，其廣泛分布於整個美洲，尤其是在墨西 哥、中美洲以及南美洲的貧窮農村地區。
【權利要求】
1. 一種用於控制釋放硝呋替莫的製劑，其包含： a) 治療有效量的硝呋替莫； b) 水溶脹性親水性聚合物；以及 c) 粘合劑； 其中所述製劑連續釋放硝呋替莫至少24小時。
2. 如權利要求1所述的製劑，其中所述製劑是呈封裝於膠囊中的多微粒形式。
3. 如權利要求2所述的製劑，其中所述膠囊包含腸溶性材料。
4. 如權利要求2所述的製劑，其中在所述多微粒製劑中的微粒進一步由腸溶性材料塗 覆。
5. 如權利要求4所述的製劑，其中所述腸溶性材料選自由以下組成的組：醋酸羥丙基 甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)、聚醋酸乙烯酯 鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、偏苯三酸醋酸纖維素、蟲膠、玉米蛋白、含有羧基 的聚甲基丙烯酸酯、醋酸直鏈澱粉鄰苯二甲酸酯、苯乙烯馬來酸共聚物、醋酸纖維素琥珀 酸酯、聚（甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯）1 : 1、聚（甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸 甲酯）1 : 2、EIIDRAGIT?L、聚（甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯）1 : 1、聚（甲基丙 烯酸-共-丙烯酸乙酯）1 : 1、聚（丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯 酸）7 : 3 : 1;醋酸纖維素氫1，2_苯二羧酸酯、AQDA(X)ATli CPD30、聚（乙酸乙烯 酯）分散體 30%、以及EASTACRYl，30D。
6. 如權利要求1所述的製劑，其中所述水溶脹性親水性聚合物選自由以下組成的組： 聚乙烯吡咯烷酮、聚（丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙 酯氯化物）1 : 2 : 0.1、聚（丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基 銨基乙酯氯化物）1 : 2 : 0.2、羥丙基甲基纖維素及其組合。
7. 如權利要求1所述的製劑，其中所述製劑包含以乾燥固體為基礎10至40% w/w的 硝呋替莫。
8. 如權利要求7所述的製劑，其中所述粘合劑是微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖一 水合物或其組合。
9. 如權利要求7所述的製劑，其中所述粘合劑是微晶纖維素，並且所述水溶脹性親水 性聚合物是聚（丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化 物）1 : 2 : 0.1、聚（丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙 酯氯化物）1 : 2 : 0.2、羥丙基甲基纖維素及其組合。
10. 如權利要求8所述的製劑，其中所述製劑包含以乾燥固體為基礎20至60% w/w的 微晶纖維素。
11. 如權利要求8所述的製劑，其中所述製劑包含以乾燥固體為基礎20至40 % w/ w的聚（丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化 物）1 : 2 : 0· 1。
12. 如權利要求8所述的製劑，其中所述製劑包含以乾燥固體為基礎1至10% w/w的 聚乙烯吡咯烷酮。
13. 如權利要求8所述的製劑，其中所述製劑包含以乾燥固體為基礎1至10% w/w的 羥丙基甲基纖維素。
14. 如權利要求1所述的製劑，其中所述製劑在8小時之後釋放小於50%的硝呋替莫。
15. 如權利要求14所述的製劑，其中所述製劑在24小時之後釋放超過70%的硝呋替 莫。
16. -種用於控制釋放硝呋替莫的製劑，其包含： a) 以乾燥固體為基礎10至40% w/w的硝呋替莫； b) 以乾燥固體為基礎20至40% w/w的至少一種水溶脹性親水性聚合物；以及 c) 以乾燥固體為基礎20至60% w/w的粘合劑； 其中所述至少一種水溶脹性親水性聚合物選自由以下組成的組：聚（丙烯酸乙 酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化物）1 : 2 : 0.1、聚（丙 烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化物）1 : 2 : 0.2、 羥丙基甲基纖維素及其組合； 其中所述粘合劑是微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖一水合物或其組合；並且 其中所述製劑連續釋放硝呋替莫至少12小時。
17. -種治療患有恰加斯氏病的患者的方法，其包括以下步驟： a)向所述患者每日一次施用硝呋替莫的持續釋放膠囊製劑； 其中所述硝呋替莫的持續釋放膠囊製劑包含：（1)治療有效量的硝呋替莫，（b)水溶脹 性親水性聚合物，以及（c)粘合劑；並且 其中所述硝呋替莫的持續釋放膠囊製劑連續釋放硝呋替莫至少24小時。
18. 如權利要求17所述的方法，其中所述粘合劑是微晶纖維素所述水溶脹性親水性 聚合物是聚（丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化 物）1 : 2 : 0.1、聚（丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙 酯氯化物）1 : 2 : 0.2、羥丙基甲基纖維素及其組合。
19. 如權利要求18所述的方法，其中所述製劑包含以乾燥固體為基礎20至60% w/w 的微晶纖維素。
20. 如權利要求18所述的方法，其中所述製劑包含以乾燥固體為基礎1至10% w/w的 聚乙烯吡咯烷酮。
21. 如權利要求18所述的方法，其中所述製劑包含以乾燥固體為基礎20至40% w/w的聚（丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化 物）1 : 2 : 0· 1。
22. 如權利要求18所述的方法，其中所述製劑包含以乾燥固體為基礎1至10% w/w的 羥丙基甲基纖維素。
23. 如權利要求17所述的方法，其中所述製劑在8小時之後釋放小於50%的硝呋替 莫。
24. 如權利要求23所述的方法，其中所述製劑在24小時之後釋放超過70%的硝呋替 莫。
【文檔編號】A61K9/48GK104394854SQ201380029879
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年5月8日 優先權日:2012年5月8日
【發明者】格倫·賴斯, 陳大農 申請人:美全諾藥業