一種治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑的製作方法

2023-05-03 20:13:11

專利名稱：：一種治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物領域，具體地說涉及一種具有雙層或多層結構的治療癌症，愛滋病及其他傳染病的多肽類藥新型膠囊口服製劑。
背景技術：
：白介素2(IL-2，interleukin2)是由CD4+和CD8+T細胞等細胞分泌的細胞因子。它的功能是刺激免疫細胞，包括T-細胞，NK細胞(naturalkillercell,自然殺傷細胞)，LAM(即淋巴因子激活的殺傷細胞lymphokineactivatedkillercells)等。刺激後的細胞活性增強，生長期延長，使機體的抗細菌，病毒，和腫瘤的能力大大增強。白介素2並可誘導T細胞分泌IFN-y，TNF，CSF等細胞因子，進一步放大其抗傳染病和腫瘤的能力。成熟白介素2(matureIL-2)的胺基酸序列如下l込2殳3殳40506殳APTSSSTKKfQIiQLEHIi!ilEliQMIlj1iGIN5YKNPKLT鵬rTFKFYMPKK^TEIiKHIiQCIii7￡8￡9￡10￡11￡12SLEELKPLEEVHNLAQSKNFhZRPRDLISHl5VIVLELKGsETTFMCEYAdSTATIVEFLn5WITFCgSIliTLT作為抗腫瘤藥，白介素2已經在臨床應用多年。但因為現在的針劑劑型(靜脈，皮下，及肌肉注射等)副作用大，特別是可致命的血管滲漏綜合症(VascularLeakSyndrome),限制了白介素2的臨床應用。因此現在主要用於胰腺癌等無其他有效療法的惡性腫瘤。口服劑型因釋放均勻，簡便易用等原因，有望解決此藥的毒性問題。另外，可以保持或增強生物功能，但減少或去除副作用的異變體，如R38W異變體，可以在口服劑型的基礎上進一步降低毒副作用。但口服劑型在技術上有下列主要障礙。(1)胃蛋白酶容易降解蛋白藥——白介素2。(2)腸道蛋白酶在鹼性條件下，降解蛋白藥——白介素2。(3)腸道吸收障礙親水性白介素2由於分子量大不易被吸收。(4)腸道粘液層與帶電分子結合，阻礙吸收。
發明內容為了解決上述問題，本發明提供一種使用方便、吸收率高的治療癌症，愛滋病的新型口服膠囊製劑。本發明採用的技術方案是一種治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑，其特徵在於膠囊製劑為雙層膠囊結構，從內到外依次是藥層、水溶性膠囊和腸溶膠囊。所述的藥層分為三種形式第一種，藥層是由蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑組成的混合物。第二種，藥層是由若干小膠囊和蛋白酶抑制劑組成的混合物，所述的小膠囊是膠囊內包覆著蛋白藥和助吸收劑。第三種，藥層是由若干小膠囊和蛋白酶抑制劑與部分助吸收劑的混合物組成的混合物；其中，小膠囊是膠囊內包覆著蛋白藥和餘量助吸收劑。治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑，單位計量(一個單位計量是指一粒膠囊)中，蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑的配比是蛋白藥為5-50毫克，助吸收劑為20-150毫克，蛋白酶抑制劑300-600毫克。優選的是，單位計量中，蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑的配比是蛋白藥10-40毫克；助吸收劑為50-100毫克，蛋白酶抑制劑為400-500毫克。本發明中，所述的蛋白藥是白介素2。所述的助吸收劑是牛黃去氧膽酸或月桂醯肉毒鹼的一種或兩種的混合。助吸收劑是可以提高白介素2生物利用率的化學物質。助吸收劑可以是陰離子表面活性物質、陽離子表面活性物質、非離子表面活性劑等，及陰離子，陽離子和非離子表面活性劑的混合物等。這些助吸收劑具有酸性可溶，特別是在pH2.0到5.0之間可溶。具體的，陰離子表面活性物質有水楊酸鹽、膽汁酸類；水楊酸鹽為水楊酸鈉、3-甲基水楊酸鹽、5-甲基水楊酸鹽及但香蘭酸鹽等；膽汁酸類如牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、熊膽酸、去氫膽酸、夫西地酸等。陽離子表面活性物質有琥珀磺酸二辛鈉、磷脂、醯肉鹼類，醯膽脂類、醯基胺基酸和烷基糖類，磷脂如磷脂醯乙醇胺；醯肉鹼類，醯膽脂類和醯基胺基酸如月桂醯肉毒鹼、肉豆蔻醯肉毒鹼、月桂醯膽鹼等；烷基糖類如月桂醯麥芽糖苷、月桂醯蔗糖、肉豆蔻醯蔗糖等。非離子表面劑如TritonX-IOO、Tween-20。所述的蛋白酶抑制劑是檸檬酸。蛋白酶抑制劑可以是特異性的腸道蛋白酶抑制劑，如抑肽酶、聚卡波菲、Bowman-Berk抑制劑等。也可以是"廣譜"腸道蛋白酶抑制劑，如乙醯基穀氨酸、丙氨酸、精氨酸、天門冬氨酸、天冬氨酸、甜菜鹼、肉毒鹼、肌肽、瓜氨酸、肌氨酸、穀氨酸、甘氨酸、組氨酸、羥賴氨酸、羥脯氨酸、亞牛磺酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲基組氨酸及其他胺基酸等，並包括檸檬酸，醋酸等有機酸。'腸道蛋白酶的最佳活性都在鹼性範圍內，如果在藥物釋放的區域內降低pH,則可有效的抑制腸道蛋白酶降解白介素2。"廣譜"的蛋白酶抑制劑是任何口服後可以有效降低腸道內PH值的，對人體無毒負作用的化合物。治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑的製備方法將蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑按配比混合均勻，將混合體包裹水溶膠囊，然後再敷一層腸溶膠囊。治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑的製備方法還可以是將蛋白藥和助吸收劑按配比混合均勻，用流動層噴霧塗布法將膠囊液噴塗在混合物外，製成若干小膠囊，將小膠囊與蛋白酶抑制劑混勻包覆在水溶性膠囊內，然後在水溶性膠囊外再包覆一層腸溶膠囊。治療癌症，愛滋病的新型口服膠囊製劑的製備方法還可以是將蛋白藥和餘量助吸收劑按配比混合均勻，用流動層噴霧塗布法將膠囊液噴塗在混合物外，製成若干小膠囊，將小膠囊和蛋白酶抑制劑與部分助吸收劑的混合物混勻包覆在水溶性膠囊內，然後在水溶性膠囊外再包覆一層腸溶膠囊。外層的腸溶膠囊採用的是在胃內的酸性條件下不可溶，但進入腸道後(pH大於6)可溶解的膠囊。這類膠囊己經廣泛用於口服藥，因此皆可用於此發明。這類材料包括纖維素鄰苯二甲乙酸鹽、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲鹽、羥丙基甲基乙基纖維素琥珀酸鹽、羥基甲基乙基纖維素和甲基丙酸烯-甲基丙烯酸脂共聚物、丙烯酸樹脂L-30D-55(EudragitL30D-55)等。本發明改變了治療癌症，愛滋病的多肽藥——白介素2的劑型，製成雙層膠囊的新型口服製劑即內層為藥物，藥物外依次是水溶性膠囊和腸溶膠囊。雙層膠囊的機理是服用後，因外層腸溶膠囊的保護作用，由於胃臟內顯示酸性，而腸溶膠囊在酸性條件下不溶解，因此膠囊可以完整的通過胃臟，進入腸道後，由於腸道內顯鹼性，外層腸溶膠囊溶解，然後次外層的水溶性膠囊溶解崩釋出蛋白酶抑制劑、助吸收劑及蛋白藥，蛋白酶抑制劑使腸道內區域性的PH值由79降至4以下，使白介素2在助吸收劑的幫助下，被腸道吸收。另外，為了更好的發揮白介素2的藥效，也可製成多層膠囊，先把蛋白藥和助吸收劑混合均勻，採用噴塗法將膠囊液噴塗在蛋白藥和助吸收劑混合體的外部，先製成小膠囊，然後再與蛋白酶抑制劑混合包裹在水溶性膠囊內，最後包覆一層腸溶膠囊，製成多層膠囊，這樣當膠囊完全通過胃後，在腸道內首先釋放出蛋白酶抑制劑，使腸道區域性的PH值降至4以下，最後小膠囊溶解，釋放出蛋白藥和助吸收劑，這時蛋白藥在助吸收劑的幫助下，被腸道吸收，更進一步提高了蛋白藥的利用率。本發明的治療量以白介素2活性物質為計量，對於人體，每次用量O.l-l毫克/千克，每日1-4次。本發明採用動物試驗觀察生物利用率。取30隻雌性Wistar大鼠，分兩組試驗本發明的新型口服膠囊製劑。在頸動脈插入套管前將雌性Wistar大鼠麻醉。用一個三相閥門通過此套管取血樣並每次補充輸入同量生理鹽水。通過腹腔切口將本發明的劑型水溶物直接注入十二指腸。蛋白藥的用量為2毫克/大鼠，測定注入前及5，15，60，120分鐘的血樣。計算生物利用率，結果見表l。表ltableseeoriginaldocumentpage7通過對血樣的檢測，可知使用本發明的新型膠囊口服製劑，白介素2生物利用率可達O.5-1.5%。採用與表l相似的實驗，取小量血對大鼠進行T-細胞(CD4+)增殖實驗，檢測結果見表2。此表顯示口服劑型白介素2有明顯的T-細胞增殖作用。表2，白介素22毫克/大鼠的T-細胞(CD4+)增殖效果時間(小時)0124生理鹽水血漿T-細胞(CD4+)增殖(％)010.91.1白介素2血漿T-細胞(CD4+)增殖(％)0153040從表2可知，服用本發明，能刺激T-細胞生長，增強免疫功會l本發明的有益效果是1、解決了口服蛋白藥低吸收率問題。由於最外層為腸溶膠囊，口服後因外層腸溶膠囊不在胃內溶解，保護白介素2藥不被胃蛋白酶降解。次外層為水溶性膠囊，起到隔離蛋白酶抑制劑與腸溶膠囊的作用。膠囊完整通過胃臟，進入腸道後，外層腸溶膠囊首先溶解，然後依次外層水溶性膠囊崩裂釋放，釋放出白介素2及蛋白酶抑制劑和助吸收劑。白介素2在助吸收劑的幫助下，在蛋白酶抑制劑的保護下，被腸道有效吸收。另外為了更好的利用蛋白藥，對內層的藥物又製成多層結構，即內層的藥物製成若干個小膠囊，然後再與蛋白酶抑制劑混合，這樣蛋白酶抑制劑可以有效的保護下一步釋放出的白介素2不被腸蛋白酶降解，及同時可幫助下一步釋放出的白介素2的腸道吸收。而多層膠囊製劑內層的小膠囊中的白介素2與助吸收劑同步釋放。助吸收劑可以改善白介素2在小腸粘液障礙層的滲透，提高腸道半衰期，及增加白介素2在吸收過程中在腸壁細胞間或細胞內的運輸。2.本發明緩解了多肽及蛋白類口服藥在腸道被蛋白酶降解的問題，同時增加了多肽及蛋白類藥在腸道內的吸收率，使白介素2口服藥可以在體內達到治療濃度。圖l是本發明實施例l的雙層膠囊結構示意圖；圖2是本發明實施例2的多層膠囊結構示意圖；圖3是本發明實施例3的多層膠囊結構示意圖；圖4是內層小膠囊的製備工藝流程圖。具體實施例方式下列例證是為了說明發明，不是限制發明。實施例l如圖1所示，一種治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑，其結構為雙層結構，從內到外依次是藥層l、水溶性膠囊2和腸溶膠囊3。藥層是由蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑組成的混合物。所用的蛋白藥是白介素2、助吸收劑是牛黃去氧膽酸和月桂醯肉毒鹼、蛋白酶抑制劑是擰檬酸。製備方法如下1、將0.5克白介素2冷凍乾燥產品、5克牛黃去氧膽酸、5克月桂醯肉毒鹼和40克顆粒狀的檸檬酸混合均勻，此量為製備100個單位劑量的藥量。2、按常規工藝將上述製備的藥物均勻的包裹在100個水溶性膠囊內。膠囊可採用現有技術中，任何可溶解在水中的膠囊材料。3、腸溶膠囊的製備。將上述膠囊置入塗層旋轉裝置中。將腸溶膠囊液體在45。C以上噴入上述水溶性膠囊的外層，裝置溫度降到30。C到25。C，結束後空氣乾燥2-3天，即可得到治療癌症，愛滋病的新型口服膠囊製劑。此為雙層結構。腸溶膠囊液體的做法如下稱量100克丙烯酸樹脂L-30D-55(EudragitL30D-55),加82克水，3克三乙基檸檬酸鹽和7.6克滑石粉融化混勻。實施例2如圖2所示，一種治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑，其結構為多層結構，從內到外依次是藥層l、水溶性膠囊2和腸溶膠囊3。藥層l是由若干小膠囊4和蛋白酶抑制劑5組成的混合物，所述的小膠囊是膠囊內包覆著蛋白藥和助吸收劑。所用的蛋白藥是白介素2、助吸收劑是牛黃去氧膽酸和月桂醯肉毒鹼、蛋白酶抑制劑是檸檬酸。製備方法如下1、將1.0克白介素2多肽冷凍乾燥產品、2.5克牛黃去氧膽酸和2.5克月桂醯肉毒鹼混合，用流動層噴霧塗布法製成100-200微米的微膠丸。圖4顯示了流動層噴霧塗布法的基本過程。先用氣流11使白介素2和助吸收劑混合物(乾粉)流動，再用膠囊液10在流動層上方噴霧，包裹在白介素2與助吸收劑混合物的表面，形成小膠囊4。將製成的小膠囊4與30克顆粒狀的檸檬酸混合均勻，此量可製備100個單位劑量的膠囊。2、然後按常規工藝將混合均勻的混合物包裹在100個水溶膠囊內。膠囊可採用現有技術中，任何可溶解在水中的膠囊材料。。3、腸溶膠囊的製備。將上述膠囊置入塗層旋轉裝置中。將腸溶膠囊液體在45。C以上噴入上述水溶膠囊的外層，裝置溫度降到3(TC到25。C，結束後空氣乾燥2-3天，即可得到治療癌症，愛滋病的新型口服膠囊製劑。此為多層結構。實施例3如圖3所示，一種治療癌症，愛滋病的新型口服膠囊製劑，其結構為多層結構，從內到外依次是藥層l、水溶性膠囊2和腸溶膠囊3。藥層l是由若干小膠囊4和蛋白酶抑制劑與部分助吸收劑的混合物6組成的混合物，其中，小膠囊是膠囊內包覆著蛋白藥和餘量助吸收劑。所用的蛋白藥是白介素2、助吸收劑是牛黃去氧膽酸和月桂醯肉毒鹼、蛋白酶抑制劑是檸檬酸。製備方法如下1、將5克白介素2冷凍乾燥產品、5克牛黃去氧膽酸和5克月桂醯肉毒鹼混合，用流動層噴霧塗布法製成100-200微米的微膠丸。圖4顯示了流動層噴霧塗布法的基本過程。先用氣流11使白介素2和助吸收劑混合物(乾粉)流動，再用膠囊液10在流動層上方噴霧，包裹在普蘭林肽與助吸收劑混合物的表面，形成小膠囊4。將製成的小膠囊4與60克顆粒狀的檸檬酸和2.5克牛黃去氧膽酸和2.5克月桂醯肉毒鹼混合物6均勻，此量可製備100個單位劑量的膠囊。2、然後按常規工藝將混合均勻的混合物包裹在100個水溶膠囊內。膠囊可採用現有技術中，任何可溶解在水中的膠囊材料。。3、腸溶膠囊的製備。將上述膠囊置入塗層旋轉裝置中。將腸溶膠囊液體在45。C以上噴入上述水溶膠囊的外層，裝置溫度降到3(TC到25。C，結束後空氣乾燥2-3天，即可得到治療癌症，愛滋病的新型口服膠囊製劑。此為多層結構。實施例4一種治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑，其結構為雙層結構，從內到外依次是藥層l、水溶性膠囊2和腸溶膠囊3。藥層是由蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑組成的混合物。所用的蛋白藥是白介素2、助吸收劑是牛黃去氧膽酸和月桂醯肉毒鹼、蛋白酶抑制劑是檸檬酸。製備方法如下1、將4.0克白介素2冷凍乾燥產品、7.5克牛黃去氧膽酸、7.5克月桂醯肉毒鹼和40克顆粒狀的檸檬酸混合均勻，此量為製備100個單位劑量的藥量。2、按常規工藝將上述製備的藥物均勻的包裹在100個水溶性膠囊內。膠囊可採用現有技術中，任何可溶解在水中的膠囊材料。3、腸溶膠囊的製備。將上述膠囊置入塗層旋轉裝置中。將腸溶膠囊液體在45。C以上噴入上述水溶性膠囊的外層，裝置溫度降到30。C到25。C，結束後空氣乾燥2-3天，即可得到治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑。此為雙層結構。權利要求1、一種治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑，其特徵在於膠囊製劑為雙層膠囊結構，從內到外依次是藥層、水溶性膠囊和腸溶膠囊。2、按照權利要求l所述的治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑，其特徵在於所述的藥層是由蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑組成的混合物。3、按照權利要求l所述的治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑，其特徵在於所述的藥層是由若干小膠囊和蛋白酶抑制劑組成的混合物；其中，小膠囊是膠囊內包覆著蛋白藥和助吸收劑。4、按照權利要求l所述的治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑，其特徵在於所述的藥層是由若干小膠囊和蛋白酶抑制劑與部分助吸收劑的混合物組成的混合物；其中，小膠囊是膠囊內包覆著蛋白藥和餘量助吸收劑。5、按照權利要求2、3或4所述的治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑，其特徵在於藥層中，蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑的配比是蛋白藥為5-50毫克，助吸收劑為20-150毫克，蛋白酶抑制劑300-600毫克。6、按照權利要求5所述的治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑，其特徵在於蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑的配比是蛋白藥10-40毫克；助吸收劑為50-IOO毫克，蛋白酶抑制劑為400-500毫克。7、按照權利要求2、3或4所述的治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑,其特徵在於所述的蛋白藥是白介素2;所述的助吸收劑是牛黃去氧膽酸或月桂醯肉毒鹼的一種或兩種混合；所述的蛋白酶抑制劑是擰檬酸。8、一種權利要求2所述的治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑的製備方法，其特徵在於將蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑按配比混合均勻，在混合物外包裹水溶性膠囊，然後再敷一層腸溶膠囊。9、一種權利要求3所述的治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑的製備方法，其特徵在於將蛋白藥和助吸收劑按配比混合均勻，用流動層噴霧塗布法將膠囊液噴塗在混合物外，製成若干小膠囊，將小膠囊與蛋白酶抑制劑混勻包覆在水溶性膠囊內，然後在水溶性膠囊外再包覆一層腸溶膠囊。10、一種權利要求4所述的治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑的製備方法，其特徵在於將蛋白藥和餘量助吸收劑按配比混合均勻，用流動層噴霧塗布法將膠囊液噴塗在混合物外，製成若干小膠囊，將小膠囊和蛋白酶抑制劑與部分助吸收劑的混合物混勻，包覆在水溶性膠囊內，然後在水溶性膠囊外再包覆一層腸溶膠囊。全文摘要本發明涉及一種治療癌症及愛滋病的新型口服膠囊製劑。採用的技術方案是膠囊製劑為雙層膠囊結構，從內到外依次是藥層、水溶性膠囊和腸溶膠囊。單位計量中，蛋白藥為5-50毫克，助吸收劑為20-150毫克，蛋白酶抑制劑300-600毫克。蛋白藥是白介素2。助吸收劑是牛黃去氧膽酸或月桂醯肉毒鹼。蛋白酶抑制劑是檸檬酸。製備方法將蛋白藥、腸道助吸收劑和蛋白酶抑制劑按配比混合均勻，在混合體包裹水溶膠囊，然後再敷一層腸溶膠囊。本發明解決了口服蛋白藥低吸收率問題，緩解了蛋白類口服藥在腸道被蛋白酶降解的問題，同時增加了蛋白藥在腸道內的吸收率，使白介素2口服藥可以在體內達到治療濃度。文檔編號A61K38/20GK101584679SQ20081001149公開日2009年11月25日申請日期2008年5月21日優先權日2008年5月21日發明者單寶華,藺新力申請人:單寶華