一種廣譜抗菌素氯黴素的合成方法

2023-05-03 22:17:31 3

專利名稱：一種廣譜抗菌素氯黴素的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種化合物的合成方法，具體涉及一種廣譜抗菌素氯黴素的合成方法。
背景技術：
氯毒素是廣譜抗菌素，主要用於傷寒桿菌，痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用於立克次體感染。儘管其具有諸多副作用如抑制骨髓造血機能，引起粗細胞及血小板減少症或再生障礙性貧血，但仍是治療傷寒的首選藥物。氯黴素為白色或微帶黃綠色的針狀、長片狀結晶或結晶性粉末。味苦。熔點 149 153°C。易溶於甲醇、乙醇和丙酮等有機溶劑，微溶於水。比旋度[α]/5 = +18. 5 +21.5° (無水乙醇)。關於氯黴素的合成路線報導有很多，但目前國內投入生產的主要合成工藝是以對硝基苯乙酮為原料，經溴化，氨化，乙醯化，羥醛縮合，異丙醇鋁還原，手性拆分、然後二氯乙醯化等多步反應製得氯黴素。從上面可以看出，目前氯黴素的合成路線長，由於拆分的理論最高收率只有50%， 使得生產成本和三廢增加，異丙醇鋁還原過程也產生大量難於處理的三廢，因此尋找更經濟的合成方法始終是一個挑戰。

發明內容
本發明的目的就是為氯黴素的合成提供一種原料易得，避免拆分，成本低，收率高的製備方法。本發明所述的合成方法如下以苯甲醛為起始原料，經與2-硝基乙醇進行不對稱Henry反應，得到(1R， 2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇(II)，催化氫化將硝基還有為氨基得(lR，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(III)，(lR，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇轉化為氯黴素已有文獻(Boruwa, J. ；Borah, J. C. ；Gogoi, S. ；Barua, N. C. Tetrahedron Lett. 2005,46,1743) 報導，但需通過醯化將化合物中的羥基和氨基保護起來，硝化後再脫去乙醯基，我們通過實驗發現，將(lR，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇二氯乙醯化，得到(lR，2R)-2-二氯乙醯氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(IV)，然後硝化得氯黴素(I)，這樣，我們就將氯黴素的合成路線控制在四步反應。粗品經重結晶即可高收率地得到產品，HPLC純度>98.0%。工藝路線
如下
權利要求
1.一種如結構式I所述的氯黴素的合成方法，其特徵在於由(lR，2R)-2-二氯乙醯氨基-1-苯基-1，3-丙二醇硝化得氯黴素。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於硝化反應溫度-40-10°C，在濃硫酸與硝酸的混合液中進行。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇與二氯乙酸甲酯反應得到(1R，2R)-2- 二氯乙醯氨基-1-苯基-1，3-丙二醇。
4.根據權利要求3所述的方法，其特徵在於(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇經催化氫化還原得到(1R，2R) -2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇。
5.根據權利要求4所述的方法，其特徵在於催化氫化以鈀碳為催化劑。
6.根據權利要求4所述的方法，其特徵在於以苯甲醛與2-硝基乙醇為原料，在手性催化劑存在下合成得到(1R，2R) -2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇。
7.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於手性催化劑由銅鹽與手性催化劑配體在二氧六環中製備。
8.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於銅鹽為Cu(OTf)2手性催化劑配體為2， 6-雙[(5)-4-異丙基-1-苯基-4，5-二氫-1!1-2-咪唑基]吡啶。
全文摘要
本發明涉及一種廣譜抗菌素氯黴素的合成方法，該方法是以苯甲醛與2-硝基乙醇作為原料，在手性催化劑存在下合成得(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇，再經氫化還原得到(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇，(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇二氯乙醯化，硝化得氯黴素，利用本發明提供的方法可避免目前工業上常用的手性拆分及異丙醇鋁還原，減少了三廢，原料及試劑價廉易得，合成步驟少，收率高，更適宜工業化生產。
文檔編號C07C233/18GK102285896SQ201110277099
公開日2011年12月21日 申請日期2011年9月19日 優先權日2011年9月19日
發明者馮珂, 朱毅, 楊尚金, 潘季紅, 謝國範 申請人:武漢武藥製藥有限公司