西地那非中間體4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲醯胺的綠色合成新工藝的製作方法

2023-09-13 08:53:35 1

專利名稱：西地那非中間體4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲醯胺的綠色合成新工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物中間體的製備方法，更具體說是涉及一種治療男性勃起功能障礙的藥物枸櫞酸西地那非關鍵中間體4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲醯胺的綠色新工藝，屬於醫藥中間體合成技術領域。
背景技術：
枸櫞酸西地那非由美國輝瑞製藥公司開發，最早是作為一個用於治療心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制劑而進入臨床研究的。1991年4月，該臨床研究宣告失敗，但受試者報告的一項導致勃起的副作用引起了研究人員的注意。於是研究人員就西地那非對陰莖海綿體平滑肌的作用展開了研究，並於1998年3月27日獲得美國聯邦食品和藥品管理局的上市許可，用於治療男性勃起功能障礙。枸櫞酸西地那非的化學名為1-甲基-3-正丙基-5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺醯基)苯基]-1，6-二氫-7H-吡唑並[4，2_d]嘧
啶-7-酮枸櫞酸鹽，結構式如下所示
權利要求
1.一種製備式I所示的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲醯胺的新方法，其特徵在於所述的製備方法包括以下步驟(a)式II所示的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲醯胺，在有機溶劑中並在一定的溫度下，與發煙硝酸或者混酸反應，得到式III所示的4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲醯胺；(b)在離子液體溶劑中和在一定的溫度下，4-硝基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲醯胺(III)與金屬鋅和銨鹽進行還原反應，得到4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲醯胺 ⑴。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(a)中所述的有機溶劑選自二氯甲烷、 三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳、I，2- 二氯乙烷、I，2- 二溴乙烷、水中的一種或幾種混合物。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(a)中所述的混酸為發煙硝酸和發煙硫酸、發煙硝酸和濃硫酸、濃硝酸和發煙硫酸或者濃硝酸和濃硫酸中的一種。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(a)中所述的反應溫度為-10°C至溶劑的回流溫度，優選10 40°C。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(b)中所述的離子液體為[bmim][BF4] 或[bmim] [PF6]。
6.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(b)中所述的銨鹽為甲酸銨、氯化銨或硫酸銨中的一種或幾種混合物。
7.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(b)中所述的反應溫度為-10°C至 50°C，優選 10 40°C。
全文摘要
本發明公開了一種治療男性勃起功能障礙的藥物枸櫞酸西地那非關鍵中間體4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲醯胺的綠色新工藝。該工藝提供的方法安全性高、反應易控制，對環境汙染小，溶劑的回收套用不僅降低了成本，且減少了排放，更加綠色環保。
文檔編號C07D231/38GK103044330SQ20131001171
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月14日 優先權日2013年1月14日
發明者陳再新, 夏正君, 張明光, 王明林, 林送, 馬堰啟, 吉小龍 申請人:常州市亞邦醫藥研究所有限公司, 常州亞邦製藥有限公司, 亞邦醫藥股份有限公司