二酮哌嗪類化合物、其組合物、其製備方法和用途的製作方法
2023-09-19 02:27:55 1
專利名稱：二酮哌嗪類化合物、其組合物、其製備方法和用途的製作方法
二酮脈嗪類化合物、其組合物、其製備方法和用途技術領域
本發明屬於醫藥化工領域，涉及二酮哌嗪類化合物、其組合物、其製備方法和 用途。
背景技術：
腫瘤(Tumor)是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細胞在基因水 平上失去對其生長的正常調控，導致其克隆性異常增生而形成的新生物。一般將腫瘤分 為良性和惡性兩大類。所有的惡性腫瘤總稱為癌症(cancer)。
二酮哌嗪類化合物是分子結構中含二酮哌嗪環狀骨架的化合物，目前已知有些 二酮哌嗪類化合物具有抗腫瘤活性。
其中，tryprostatinA 禾Π B、fumitremorgin 類衍生物及其類似物、spirotryprostatin 類、cyclotryprostatin類等具有一定的抗腫瘤活性，例如對小鼠乳腺癌tsFT210細胞的 細胞周期G2/M期阻斷作用，或對人白血病M0LT-4細胞和HL-60細胞、人肺癌AM9 細胞、人肝癌BEL-7402細胞的殺傷性細胞毒，或對微管蛋白的抑制作用等(C.-B.Cui， et al， Novel mammalian cell cycleinhibitors， tryprostatins A, B and other diketopiperazines produced by Aspergillus fumigatus.I.Taxonomy, fermentation, isolation and biological properties, J.Antibiot., 1996, 49(6), 527-533; C.-B.Cui, et al, Novel mammalian cell cycle inhibitors, spirotryprostatins A and Bproduced by Aspergillus fumigatus, which inhibit mammalian cell cycle at G2/M phase, Tetrahedron, 1996, 52(39), 12651-12666 ； F.Wang, et al, Seven new prenylated indole diketopiperazine alkaloids from holothurian-derived fungus Aspergillus fumigatus, Tetrahedron, 2008, 64(34), 7986-7991 ； C.-B.Cui, et al, Novel mammalian cell cycle inhibitors, cyclotryprostatins A-D produced by Aspergillus fumigatus, which inhibit mammalian cell cycleat G2/M phase, Tetrahedron, 1997，53(1)，59-72)。
有些硫代二酮哌嗪類化合物也有抗腫瘤活性，如對小鼠乳腺癌tsFT210細胞的細 胞凋亡誘導、細胞周期G0/G1期阻斷和殺傷性細胞毒等作用以及對小鼠白血病P388細 胞和人肺癌細胞AM9的增殖抑制作用(韓小賢，許曉妍，崔承彬，顧謙群，海洋真菌煙 麴黴H1-04的硫代二酮哌嗪類產物及其抗腫瘤活性，中國藥物化學雜誌，2007，17(3)， 155-159&165)。
Fructigenine類及其衍生物也是一類二酮哌嗪類化合物，但是對小鼠乳腺癌 tsFT210細胞則沒有顯示出抗腫瘤活性(辛志宏，方玉春，朱天驕，段琳，顧謙群，朱 偉明，海綿來源真菌黃灰青黴Sp-19中的抗腫瘤活性成分研究，中國海洋藥物雜誌， 2006，25(6)，1-6)。並且在已有記載的所有fructigenineA類化合物中，尚未見到在其二 酮哌嗪的環骨架碳3或Ila位上連有氧取代基的化合物的報導。
本發明人通過創造性的勞動和不懈的努力，發現了下述式I所示的一類新的二酮 哌嗪類化合物
式 I
其中，
阿拉伯數字表示相應標位，其結構特徵在於，艮和/或艮為氧取代基。
具體地，R1和R2各自獨立地代表氫、羥基、C1,直鏈或支鏈烷氧基、C2,直鏈 或支鏈烯基氧基、CVltl直鏈或支鏈炔基氧基、C6,直鏈或支鏈芳基氧基、或c2_18的飽和 或不飽和脂肪醯氧基。
並且本發明人還驚奇地發現，上述的式I化合物具有抗腫瘤活性。由此提供了 下述發明
權利要求
1.式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，
2.根據權利要求1所述的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，R1和R2各自獨立地代表氫、羥基、甲氧基、乙氧基、乙醯氧基、琥珀醯氧基、或亞 油醯氧基。
3.根據權利要求2所述的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中， R1 代表 β -H，R2 代表 α -OH、α -OCH3、或 α -OCOCH3 ；或者 R1 代表 α -OH、α -OCH3、或 α -OCOCH3, R2 代表 β -H。
4.產紫青黴G591DS600S，其保藏編號為CGMCCΝο.4283，保藏日期為2010年11月1日，保藏地點為中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心(CGMCC)。
5.權利要求1至3中任一項所述的式I化合物的製備方法，包括如下步驟將權利要求4所述的產紫青黴進行發酵培養，獲得含有式I化合物的發酵物，將發酵 物進行分離純化，得到式I化合物。
6.根據權利要求5所述的方法，包括如下步驟1)將權利要求4所述的產紫青黴進行發酵培養，獲得發酵液；2)將發酵液過濾，得到濾液和菌絲體；3)將濾液用乙酸乙酯萃取得到濾液的乙酸乙酯萃取物；將菌絲體用丙酮水溶液浸提 後過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，得到菌絲體的乙酸乙酯萃取物；將該兩部分萃取物合併 後減壓濃縮至幹，得到乙酸乙酯總浸膏；4)將乙酸乙酯總浸膏用體積比為9 1的二氯甲烷-甲醇的混合溶劑溶解，用 100-200目矽膠柱分離，用二氯甲烷-甲醇溶劑系統進行減壓梯度洗脫，得到含有所述化 合物的洗脫組分，再將該洗脫組分用Sephadex LH-20柱經用95%乙醇進行洗脫分離，得 到含有所述化合物的柱層析組分；5)將柱層析組分進一步進行SephadexLH-20柱分離和矽膠製備薄層層析分離，得到 含有所述化合物的層析組分；6)將層析組分進行HPLC分離，得到所述化合物。
7.權利要求4所述的產紫青黴在製備權利要求1至3中任一項所述的式I化合物中的 用途。
8.一種組合物，其含有權利要求1至3中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受 的鹽，可選地，還含有一種或多種藥用載體或賦形劑。
9.權利要求1至3中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在製備細胞骨架 蛋白抑制劑、細胞凋亡誘導劑、或腫瘤細胞增殖抑制劑中的用途。
10.權利要求1至3中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在製備抗腫瘤 藥物中的用途，具體地，所述腫瘤為白血病、乳腺癌、肺癌、肝癌、或腸癌。
全文摘要
本發明屬於醫藥化工領域，涉及二酮哌嗪類化合物、其組合物、其製備方法和用途。具體地，本發明涉及式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1和R2各自獨立地代表氫、羥基、C1-10直鏈或支鏈烷氧基、C2-10直鏈或支鏈烯基氧基、C2-10直鏈或支鏈炔基氧基、C6-10直鏈或支鏈芳基氧基、或C2-18的飽和或不飽和脂肪醯氧基。本發明還涉及用於製備該化合物的產紫青黴。經實驗證實，該類化合物可用於製備細胞凋亡誘導劑、骨架蛋白抑制劑和抗腫瘤劑。本發明的化合物具有良好的抗腫瘤活性。式I
文檔編號C12R1/80GK102020649SQ20101056093
公開日2011年4月20日 申請日期2010年11月26日 優先權日2010年11月26日
發明者姚志偉, 崔承彬, 李長偉, 楊明, 田從魁 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所