一種奧洛他定e構型異構體的合成方法
2023-09-15 22:44:35
專利名稱：一種奧洛他定e構型異構體的合成方法
技術領域：
本發明屬於藥物研發領域，特別涉及一種抗過敏藥奧洛他定異構體的高選擇性合 成方法。其具體結構如下 現有合成奧洛他定的方法早期(US5116863)為通過Grignard反應或Wittig反 應，生成Z構型異構體佔優勢的混合物，然後採用HP-20柱(水乙醇=1 2)，分離得到 Z構型奧洛他定及E構型奧洛他定異構體。通過專利(US20070232814)可發現，近些年這一思路基本未改變，仍舊採用 Grignard反應或Wittig反應類型，然後通過終產品結晶或採用苯磺酸進行拆分，在此過程 中奧洛他定異構體作為副產物結晶或層析得到。
發明內容
本發明的目的是尋找一條可行的直接合成E構型奧洛他定異構體的的新方法。本發明通過如下反應實施採用S構型環狀膦醯胺(I)，在強鹼作用下生成膦醯胺 碳負離子，然後加入伊索克酸(II)溶液繼續反應，反應完畢經處理後得到E構型的奧洛他 定異構體(III)。反應路線如下 本發明包括下列步驟1、S構型環狀膦醯胺與強鹼反應生成膦醯胺碳負離子。更具體的說，在_78°C 0°C下，反應Ih 5h，生成膦醯胺碳負離子。反應溶劑可選擇THF，乙醚等。
2、膦醯胺碳負離子與伊索克酸反應生成氧雜四元環中間體，然後經消除反應生成 E構型奧洛他定異構體。更具體的說，在_78°C 0°C下，滴加伊索克酸溶液至上步產物，滴 加完畢後升至0°C 30°C保溫攪拌Ih 10h，濃縮至幹後加水再調至中性，加乙酸乙酯分 液，酯層濃縮後結晶得目標產物。本發明的優點及積極效果本發明提供的是一條可行的直接合成E構型奧洛他定異構體的的新方法。該方法 採用S構型環狀膦醯胺引入手性，從而在反應過程中控制氧雜四元環中間體的構型，進而 進行消除反應後得到純的E構型奧洛他定異構體。該反應路線原料易得，立體專一性強。
具體實施例方式下面各實施例進一步說明本發明，但不作任何限制。實施例1將6. OOg (20. 66mmol) I (R2 = _t_Bu)溶於 THF120ml 中，攪拌均勻，降溫至-78°C， 滴加25ml正丁基鋰的正己烷溶液(2. 5mol/L)，滴加完畢後保持溫度攪拌lh，然後繼續滴加
2.77gII的28mlTHF溶液，滴加完畢後升至室溫20°C攪拌3h，濃縮至幹後加IOOml水，滴加 鹽酸調PH = 7，再加150ml乙酸乙酯攪拌均勻，分液，得酯層濃縮至幹，加30ml乙腈熱溶後 結晶得目標產物III5. 78g，收率83%，Z/E = 1/99。1H NMR譜圖數據(DMS0_d6)(化學位移 δ ) :2· 17 (s，6Η)，2. 20-2. 60 (m, 4H)，3. 48 (s, 2H)，4. 92 (br, 1H) 5. 43 (br, 1H) ,5. 99 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，6· 68(d, J = 8. 3Hz, 1H)，7. 05(dd, J = 2. 2 and 8. 3Hz, 1H)，7. 20(d, J = 2. 2Hz, 1H)，7. 28-7. 55 (m, 4H)。實施例2將6. OOg (24. 16mol) I (R2 = -Me)溶於 THF 120ml 中，攪拌均勻，降溫至 _78°C，滴 加29ml正丁基鋰的正己烷溶液(2. 5mol/L)，滴加完畢後保持溫度攪拌lh，然後繼續滴加
3.24gII的33mlTHF溶液，滴加完畢後升至室溫20°C攪拌4h，濃縮至幹後加IOOml水，滴加 鹽酸調PH = 7，再加150ml乙酸乙酯攪拌均勻，分液，得酯層濃縮至幹，加30ml乙腈熱溶後 結晶得目標產物III6. 36g，收率78%, Z/E = 1.5/98.5。實施例3將6. OOg (24. 16mol) I (R2 = -Me)溶於乙醚 120ml 中，攪拌均勻，降溫至 _78°C，滴 加29ml正丁基鋰的正己烷溶液(2. 5mol/L)，滴加完畢後保持溫度攪拌lh，然後繼續滴加 3. 24gII的ml乙醚溶液，滴加完畢後升至室溫20°C攪拌4h，濃縮至幹後加IOOml水，滴加鹽 酸調pH = 7，再加150ml乙酸乙酯攪拌均勻，分液，得酯層濃縮至幹，加30ml乙腈熱溶後結 晶得目標產物 II16. llg，收率 75%，Z/E = 1.5/98.5。
權利要求
一種經由如下結構的化合物合成奧洛他定異構體的步驟如下FSA00000206018000011.tif,FSA00000206018000012.tif
2.根據權利要求1所述，奧洛他定異構體的合成新方法其特徵在於採用手性環狀膦醯 胺經Wittig-Horner反應，達到控制產物雙鍵構型的目的。
3.根據權利要求1所述，奧洛他定異構體的合成新方法其特徵在於手性環狀膦醯胺的 氮取代基包括甲基、乙基、異丙基、叔丁基、叔庚基及其它本行業內人士可輕易聯想到的其 它基團。
全文摘要
本發明涉及一種抗過敏藥奧洛他定異構體的雙鍵選擇性合成方法。本發明採用手性環狀膦醯胺經與伊索克酸在強鹼作用下，控制生成特定構型膦醯胺碳負離子，進而高選擇性獲得E構型奧洛他定異構體。本發明闡述的工藝採用手性環狀膦醯胺經Wittig-Horner反應，以較高的收率得到了目標構型產物，同時也為其它需經類似反應製備相應構型雙鍵提供新的思路。
文檔編號C07D313/12GK101891731SQ201010237649
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月27日 優先權日2010年7月27日
發明者劉 英, 周澤建, 畢華 申請人:北京虹灣醫藥技術有限公司