製備9,11β-環氧甾族化合物的方法

2023-09-18 05:56:20

製備9,11β-環氧甾族化合物的方法
【專利摘要】本發明提供了一種製備9,11β-環氧甾族化合物式1的方法。本發明方法以9,11-雙鍵-21-酯甾族化合物為原料與滷化劑在含70%高氯酸的適宜有機溶劑中反應，產生9α-滷代-11β-酯-21-酯甾族化合物，然後將9α-滷代-11β-酯-21-酯甾族化合物與強鹼在有機溶劑中反應，得到9,11β-環氧甾族化合物。本發明製得的9,11β-環氧甾族化合物可用於製備地塞米松和倍他米松系列等藥品。本發明可以近乎等摩爾量的從9,11-雙鍵-21-酯甾族化合物製得9,11β-環氧甾族化合物，是一種經濟、高效、環保的合成方法。
【專利說明】製備9, 11 β -環氧甾族化合物的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物化學，具體涉及藥物中間體的製備方法，尤其涉及用於製備地塞米松和倍他米松系列藥品的關鍵中間體9，11 β -環氧留族化合物的製備方法。
【背景技術】
[0002]9，11 β -環氧留族化合物是地塞米松系列和倍他米松系列藥品的關鍵中間體，其結構式(式I)如下所示:
【權利要求】
1.製備9，11β-環氧留族化合物的方法，其特徵在於，該方法包括下列步驟: (1)在溶劑中，高氯酸存在下，式2的9，11-雙鍵-21-酯留族化合物與滷化劑反應；反應結束，加入水，產生沉澱，過濾，得到沉澱物為式3的9 α -滷代-11 β -酯-21-酯甾族化合物；或在水析之前加入C1-C6的脂肪醇終止氧化反應，優選脂肪醇為甲醇、乙醇或異丙醇，最優選為甲醇； (2)在溶劑中，9α -滷代-11 β -酯-21-酯留族化合物與強鹼反應，通過確定不存在原料以及中間體後，使用有機酸調節PH至3-6終止反應；反應結束後，加入水析出9，11β-環氧甾族化合物的沉澱，過濾，分離沉澱物9，11 β -環氧留族化合物；或在水析前通過蒸餾去除大部分反應溶劑後再行水析得到9，11 β -環氧留族化合物； (3)純化: 9，11 β -環氧甾族化合物加熱至45°C溶於20-30倍重量比的二氯甲烷和甲醇混合溶液中，然後通過過濾、常壓蒸餾至65°C，冷卻至5°C以下、過濾、60°C常壓乾燥，得到純化的9，11 β-環氧留族化合物: 以下列反應式表示:
2.根據權利要求1所述製備9，11β -環氧留族化合物的方法，其特徵在於，所述步驟(O滷化劑選自1，3_ 二溴-5，5-二甲基乙內醯脲、N-溴代丁二醯亞胺、N-氯代醯亞胺或二氯海因，優選1，3- 二溴-5，5- 二甲基乙內醯脲，滷化劑的用量為式2化合物的0.5至3摩爾比，優選為0.65-0.8摩爾比，更優選0.75-0.9倍摩爾比，最優選為0.7摩爾比；反應溶劑選自二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺，溶劑二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺的量為式2的化合物0.5-10倍重量比，優選為1-5倍重量比，最優選為3.5倍重量比； 反應溫度_20°C -50°C，優選-5-10°C，最優選為-2-2V ;反應時間1_4小時。
3.根據權利要求1所述製備9，11β -環氧留族化合物的方法，其特徵在於，所述步驟(1)反應結束時，加入70%高氯酸水溶液，70%高氯酸水溶液的用量為式2化合物的0.5-3倍摩爾比，優選為0.8-1.2倍，最優選為1.0倍摩爾比；反應結束，將反應物加入為式2的化合物的10-100倍重量的水中；或在水析之前加入醇，優選為甲醇、乙醇或異丙醇，最優選為甲醇終止反應，醇的用量為式2化合物的1-5倍重量比，優選為3倍重量比。
4.根據權利要求1所述製備9，11β-環氧留族化合物的方法，其特徵在於，所述步驟(2)反應溫度為-200C至20°C，優選-10°C -O°C，最優選為_50C ；強鹼為式3化合物的2.0-5.0摩爾比,優選為3.0-3.5摩爾比,最優選為3.15摩爾比；強鹼為有機鹼或無機鹼，選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀，優選為氫氧化鈉；或強鹼溶解在溶劑中加入，所述溶劑選自水或低級脂肪醇，所述低級脂肪醇為甲醇、乙醇或異丙醇，優選為水；溶解鹼的水或低級脂肪醇用量為式3的化合物0.5-3倍重量比，優選為0.8-1.2倍，最優選為1.0倍重量比。
5.根據權利要求1所述製備9，11β -環氧留族化合物的方法，其特徵在於，所述步驟(2)反應溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、低級脂肪醇或乙腈的一種或幾種混合溶劑，所述低級脂肪醇為甲醇、乙醇或異丙醇；優選為二氯甲烷和甲醇混合溶劑或單一甲醇，最優選為二氯甲烷和甲醇混合溶劑，二氯甲烷和甲醇混合溶劑比例為1:5至10:1，優選為3:1至7:1，最優選為5:1 ;溶劑量為式3的化合物的8至20倍重量比，優選為9~12倍重量比，最優選為12倍重量比。
6.根據權利要求1所述製備9，11β -環氧留族化合物的方法，其特徵在於，所述步驟(2)使用有機酸調節pH至3~6終止反應，有機酸選自甲酸、乙酸、酒石酸或甲基苯磺酸，優選為乙酸；反應結束後，加入 水析出9，11 β -環氧留族化合物的沉澱，所述加水量為式3化合物的10~30倍重量比；或在水析前通過蒸餾去除大部分反應溶劑後再行水析。
7.製備9，11β_環氧留族化合物的方法，其特徵在於，該方法包括下列步驟: (a)在溶劑中，式3的9α -滷代-11 β -酯-21-酯甾族化合物與強鹼反應，反應結束後過濾去除滷鹽或用有機酸調節PH至3-6，水洗，蒸餾去除溶劑得到9，11 β-環氧-21-酯-甾族化合物固體粉末； (b)在溶劑中，式4的9，11β -環氧-21-酯留族化合物與強鹼反應，反應結束後使用有機酸調節PH至3-6終止反應；通過蒸餾去除大部分反應溶劑使反應體系變成粘稠糊狀物後再行水析得到9，11 β -環氧留族化合物； 以下列反應式所示:
8.根據權利要求7所述製備9，11β -環氧留族化合物的方法，其特徵在於，所述步驟(a)反應溫度為(TC至60°C，優選為30-60°C，最優選50°C ;強鹼為式4的化合物1.0-10摩爾t匕，優選為5.0摩爾比；強鹼為有機鹼或無機鹼，選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀，優選為氫氧化鉀；強鹼直接加入固體或溶解在溶劑中加入；所述溶劑選自水或低級脂肪醇，更優選水，鹼水溶液的濃度為10%到50%，優選為40%。
9.根據權利要求7所述製備9，11β -環氧留族化合物的方法，其特徵在於，所述步驟(a)反應溶劑選自二氯甲烷、低級脂肪醇、甲苯、環己烷、丙酮、四氫呋喃、乙腈或乙酸乙酯的一種或幾種混合溶劑，所述低級脂肪醇為甲醇、乙醇或異丙醇，優選為二氯甲烷或甲苯，最優選為甲苯；溶劑用量為式3的化合物的10-30倍重量比，優選為15倍重量比；反應結束，使用有機酸或濾去滷鹽後使用有機酸調節pH至3~6終止反應，有機酸選自甲酸、乙酸、酒石酸或甲基苯磺酸，優選為乙酸；終止反應後，使用水洗滌溶劑中的鹽，水量為化合物重量比10-30倍重量比。
10.根據權利要求7所述製備9，11β -環氧留族化合物的方法，其特徵在於，所述步驟(b)反應溫度為-20°C至20°C，優選為_5°C;強鹼為式3化合物的·1.0-5.0摩爾比，優選為·1.3摩爾比；強鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀，優選為氫氧化鈉，強鹼可直接加入或溶解在溶劑中加入，所述溶劑選自水或低級脂肪醇，優選為直接加入；反應溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、低級脂肪醇或乙腈的一種或幾種混合溶劑，所述低級脂肪醇為甲醇、乙醇或異丙醇，優選為二氯甲烷和甲醇的混合溶劑，最優選為甲醇；溶劑量為式4化合物的8至20倍重量比，優選為9~15倍重量比，最優選為10倍重量比；反應結束，使用有機酸調節pH至3~6終止反應，有機酸選自甲酸、乙酸、酒石酸或甲基苯磺酸，優選為乙酸；終止反應後，加入水析出式I化合物的沉澱，所述加水量為式4化合物的10~30倍重量比；或在水析前通過蒸餾去除大部分反應溶劑使反應體系變成粘稠糊狀物後再行水析，所述加水量 為式4化合物的10~30倍重量比。
【文檔編號】C07J71/00GK103588853SQ201310618900
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年11月28日 優先權日:2013年11月28日
【發明者】褚定軍, 張毅 申請人:浙江省天台縣奧銳特藥業有限公司