蓓薩羅丁羥肟酸及其製備方法和用途的製作方法

2023-09-15 10:45:10 1

專利名稱：蓓薩羅丁羥肟酸及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，涉及到蓓薩羅丁羥肟酸及其製備方法和應用。

背景技術：
近些年，維甲酸受體與維甲酸類藥物研究成為一個抗癌藥物研究熱點。維甲酸受體通過轉錄調節、翻譯調節和磷酸化調節與其他多條信號通路相互聯繫、共同調節，對腫瘤細胞的增殖、分化和凋亡起著非常重要作用，維甲酸類似物在誘導多種腫瘤細胞分化、逆轉腫瘤細胞的惡性表型方面效果顯著。維甲酸受體屬於核受體超家族中的一個子家族， 維甲酸受體子家族包括兩類受體RARs(retinoic acid receptors)和RXRs (retinoid X receptors), RARs和RXRs分別有三種亞型α、β、γ共6種受體蛋白。在配體與維甲酸受體結合後，對脊椎動物的發育和分化產生重要影響，在體外實驗發現可以誘導許多腫瘤細胞系分化。目前RARs和RXRs已成為控制細胞生長和分化及功能相當複雜的內分泌網絡的焦點，這個受體網絡中任何一個受體異常，均可以導致內分泌紊亂、腫瘤或畸形的發生。
蓓薩羅丁(Bexarotene，結構式見圖)是由美國Ligand製藥公司研製的新型抗癌藥，其口服軟膠囊和外用凝膠劑獲FDA批准於2000年在美國上市，用於治療皮膚T-細胞淋巴瘤。2001年在歐洲市場獲準上市，蓓薩羅丁是一種新型的RXR受體選擇性的合成維甲酸類似物，它可以選擇性地與維甲酸類X受體(RXR)亞單位(RXRa，RXR0，RXRy )結合，因而可以選擇性地發揮其功能並可降低臨床用藥的毒性；它可以抑制造血系統及鱗細胞惡性腫瘤細胞系的生長；它可以誘導一些惡性腫瘤細胞系的程序化死亡；它可以抑制人鱗細胞腫瘤的異種移植物；在鼠皮膚癌模型中，它可以明顯地抑制乳突淋瘤的生長。目前蓓薩羅丁用於治療皮膚T-細胞淋巴瘤。口服製劑國外現正在開展治療乳腺癌、牛皮癬、卡波氏肉瘤、肺癌的III期臨床試驗；凝膠劑現正開展治療牛皮癬、頑固性手癬的III期臨床試驗。
權利要求
1.蓓薩羅丁羥肟酸，其特徵在於結構式如下
2.如權利要求1所述的蓓薩羅丁羥肟酸在製備治療腫瘤藥物中的應用。
3.如權利要求1所述的蓓薩羅丁羥肟酸的製備方法，其特徵在於以1，1，4，4，6-五甲基-1，2，3，4-四氫化萘為起始原料，經傅-克醯基化、Wittig反應、縮合三步反應得到。
4.如權利要求1所述的蓓薩羅丁羥肟酸的製備方法，其特徵在於 本發明化合物的合成反應流程如下
5.如權利要求3所述的製備方法，其特徵在於其合成具體步驟如下(1)4-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-羰基)苯甲酸甲酯(III)的製備五甲基四氫化萘(I )和對苯二甲酸單甲酯單醯氯(II )在溶劑中，在路易斯酸催化下，發生傅克醯基化反應，得到4- (3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫化萘_2_羰基)苯甲酸甲酉旨；(2)4-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫化萘_2_基)乙烯基]苯甲酸甲酯(IV) 的製備4-(3, 5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫化萘_2_羰基)苯甲酸甲酯在溶劑中，在無機鹼或有機鹼作用下，與Wittig試劑發生Wittig反應，得到4-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯；(3) 羥基-4-[l-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)乙烯基]苯甲醯胺(蓓薩羅丁羥肟酸，ΥΠ )的製備4-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫化萘_2_基)乙烯基]苯甲酸甲酯在溶劑中，在無機鹼或有機鹼的作用下，與鹽酸羥胺反應，得到羥基_4-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)乙烯基]苯甲醯胺。
6.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於所述的溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、 丙酮、乙酸乙酯、A 二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
7.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於所述的路易斯酸選自無水三氯化鋁、 氯化鋅、三氯化鐵，所述的Wittig試劑為甲基三苯基溴化膦。
8.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於所述的無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀，所述的有機鹼選自三乙胺、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀。
9.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於先將化合物IV在酸或鹼催化下水解為蓓薩羅丁( V )，然後將蓓薩羅丁( V )與氯代試劑反應得到醯氯(化合物VI)，化合物VI再在溶劑中，在鹼作用下，與鹽酸羥胺反應得到羥基-4-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)乙烯基]苯甲醯胺。
10.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於所述的氯代試劑選自二氯亞碸、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷。
全文摘要
本發明屬醫藥技術領域，公開了蓓薩羅丁羥肟酸及其製備方法和用途。化合物的結構如圖所示，其製備主要以1,1,4,4,6-五甲基-1,2,3,4-四氫化萘為起始原料，經傅-克醯基化、Wittig反應、縮合三步反應得到目標化合物，操作簡單、後處理方便、收率較高。目標化合物通過與維甲酸類X受體結合和抑制組蛋白去乙醯化酶等多種作用機制對多種癌細胞具有良好的抑制作用，且其抗癌活性明顯強於蓓薩羅丁，從而用於腫瘤的治療。
文檔編號A61P35/00GK102503857SQ20111034071
公開日2012年6月20日 申請日期2011年11月2日 優先權日2011年11月2日
發明者包雪飛, 吳春福, 孫兆柱, 楊靜玉, 王立輝, 蘇專專, 趙嫚, 陳國良 申請人:瀋陽藥科大學