一種酸鹼法製備鹽酸青藤鹼單晶的方法
2023-09-17 12:38:45 4
專利名稱：一種酸鹼法製備鹽酸青藤鹼單晶的方法
技術領域：
本發明涉及一種酸鹼法製備鹽酸青藤鹼單晶的方法。
背景技術：
青藤鹼，異名青風藤鹼、防己鹼、毛防己鹼，其為從防已科植物青風藤及毛青藤的根莖中提取的鹽酸鹽。其分子式為C19H23NO4·HCl·2H2O，結構式如式I所示。
鹽酸青藤鹼具有抗炎、免疫抑制、鎮痛、降壓、抗心率失常等藥理作用(中草藥，1997，28(4)，247-249；中國藥理學通報，2001，17(1)，65-69)。目前已有正清風疼寧片、鹽酸青藤鹼腸溶片等製劑應用於臨床，治療風溼性及類風溼性關節炎等，並取得了較好的療效。近年來，隨著對青風藤及其有效成分研究的深入，其作用和應用愈來愈受到重視。
目前，市售的鹽酸青藤鹼產品大多為粉體。現有工業生產鹽酸青藤鹼多採用鹼化水提法工藝，其為在青藤根中加入水及一定量熟石灰，鹼化一段時間，然後加入一定量工業苯，於水浴中回流提取，最後酸化、靜置、析晶。使用這種方法得到的鹽酸青藤鹼產品中含有雜質，所以為淺灰色、灰白色或者黃色的粉末。根據眾所周知的藥物動力學的常識可知，藥物的晶形會很大程度地影響其溶出度，從而影響該藥物的生物利用度或藥物的療效(中國醫院藥房雜誌，2001，21(5)，304-305)。而且這種方法使用毒性很大的苯作為提取溶劑，在溶劑的回收處理方面需通過很繁瑣的工藝才能符合環保要求。因而，如何採用簡單、可靠、收率高的方法對鹽酸青藤鹼晶體再次提取，製得純度很高的單晶體，以達到最佳的藥物療效是迫切需要解決的問題。
發明內容
本發明的目的在於克服現有技術製備鹽酸青藤鹼需要使用毒性很大的有機溶劑，且得到的鹽酸青藤鹼的純度和在人體的生物利用度較低的缺陷，從而提供一種採用酸鹼法，可以製得無色透明、純度高的鹽酸青藤鹼單晶的方法。
本發明的目的是通過如下技術方案實現的本發明提供的酸鹼法製備鹽酸青藤鹼單晶的方法，是根據鹽酸青藤鹼在不同pH值水溶液中的溶解度不同的原理，先將鹽酸青藤鹼溶於鹼性溶液中，而後用酸中和，具體包括如下的步驟1)鹼溶將市售的鹽酸青藤鹼粉體，溶於NaOH溶液，攪拌均勻，過濾除去不溶物；所述的NaOH溶液的pH值為9～12，其加入量為每克鹽酸青藤鹼粉體加入11.6～14.3ml的NaOH溶液；2)酸中和使用HCl溶液中和步驟1)得到的濾液，直至混合溶液的pH值為4～6；所述的HCl溶液的pH值為2～4；3)析晶將步驟2)得到的混合溶液在2～5℃靜置48小時以上，溶液中析出無色透明晶體；將其濾出，衝洗晶體表面用以去除晶體表面附著雜質；濾液可繼續進行冷卻，不斷有晶體析出；衝洗晶體表面時先用pH值為4～6的HCl溶液，而後用蒸餾水進行衝洗；4)乾燥將步驟3)中得到的晶體在真空乾燥24小時，得到鹽酸青騰鹼單晶。
上述方法製備的鹽酸青藤鹼為無色透明的單晶，對其進行核磁及X射線衍射分析。提純前後的核磁譜圖如圖1所示，由圖可知，酸鹼法製得的鹽酸青藤鹼單晶其雜質峰消失，晶體純度提高。鹽酸青藤鹼晶體的X射線衍射圖如圖2所示，晶體屬於正交晶系，空間群為P2(1)2(1)2(1)，晶胞參數為a＝7.2160；b＝14.3237；c＝19.2357；α＝90.000；β＝90.000；γ＝90.000。
本發明提供的酸鹼法製備鹽酸青藤鹼單晶方法的優點在於1)操作簡單，成本低廉；2)收率高，在低溫(2～5℃)下靜置48h的收率可高達15％；3)可以得到純度高、晶形完整的單晶；4)安全可靠，其僅僅採用了無機的酸鹼溶液作為溶劑，不會造成環境汙染。
圖1為鹽酸青藤鹼核磁譜圖；其中圖1-1為市售的鹽酸青藤鹼的氫譜，圖1-2為本發明的製得的鹽酸青藤鹼單晶的氫譜；圖2為本發明製得的鹽酸青藤鹼單晶的X射線衍射晶體結構圖。
具體實施例方式
實施例1、稱取10g市售的鹽酸青藤鹼粉體(其核磁氫譜如圖1-1所示)，滴加pH值為11.10的NaOH溶液120ml溶解鹽酸青藤鹼樣品。攪拌均勻後過濾，除去不溶物。在該溶液中滴加pH值為4.00的HCl溶液，使得溶液的pH值降為5.30。在4℃下靜置，48h後析出無色透明鹽酸青藤鹼晶體。過濾溶液，並用pH值為5.30的鹽酸溶液及蒸餾水先後分別衝洗晶體。清洗完畢後，放入培養皿中，真空乾燥24h，得到鹽酸清藤鹼單晶1.52g，其核磁氫譜如圖1-2所示，與圖1-1相比，其雜質峰消失，純度得以提高。對其進行X射線衍射分析，如圖2所示，該晶體屬於正交晶系，空間群為P2(1)2(1)2(1)，晶胞參數為a＝7.2160；b＝14.3237；c＝19.2357；α＝90.000；β＝90.000；γ＝90.000。
將析出晶體的濾液繼續冷卻，不斷有晶體析出，靜置20天後，再次將得到的鹽酸青藤鹼晶體過濾，衝洗，乾燥，還可得到鹽酸青藤鹼晶體3.55g。
實施例2、稱取15g鹽酸青藤鹼粉體，滴加pH值為9.00的NaOH溶液214.5ml溶解鹽酸青藤鹼樣品，攪拌均勻後過濾，除去不溶物。在溶液中滴加pH值為3.00的HCl溶液，使得溶液的pH值降為4.00。在3℃下靜置，51h後析出無色透明晶體。過濾溶液，並用pH值為4.00的鹽酸溶液及蒸餾水先後分別衝洗晶體。清洗完畢後，放入培養皿中，真空乾燥24h，得到鹽酸清藤鹼單晶體2.25g。
濾液繼續冷卻不斷的有晶體析出，靜置20天後再次將得到的鹽酸青藤鹼晶體過濾，衝洗，乾燥後得到鹽酸青藤鹼晶體4.91g。
實施例3、稱取20g鹽酸青藤鹼粉體，滴加pH值為12.00的NaOH溶液250ml溶解鹽酸青藤鹼樣品，攪拌均勻後過濾，除去不溶物。在溶液中滴加pH值為2.00的HCl溶液，使得溶液的pH值降為6.00。在2℃下靜置，48h後析出無色透明晶體。過濾溶液並用pH值為6.00的鹽酸溶液及蒸餾水先後分別衝洗晶體。清洗完畢後，放入培養皿中，真空乾燥24h，得到鹽酸清藤鹼單晶體2.98g。
濾液繼續冷卻不斷的有晶體析出，靜置20天後再次將得到的鹽酸青藤鹼晶體過濾，衝洗，乾燥後得到鹽酸青藤鹼晶體6.86g。
實施例4、稱取18g鹽酸青藤鹼粉體，滴加pH值為11.30的NaOH溶液210ml溶解鹽酸青藤鹼樣品，攪拌均勻後過濾，除去不溶物。在溶液中滴加pH值為4.00的HCl溶液，使得溶液的pH值降為5.80。在5℃靜置，48h後析出無色透明晶體。過濾溶液並用pH值為5.80的鹽酸溶液及蒸餾水先後分別衝洗晶體。清洗完畢後，放入培養皿中，真空乾燥24h，得到鹽酸清藤鹼單晶體2.70g。
濾液繼續冷卻會不斷的有晶體析出，靜置20天後再次將得到的鹽酸青藤鹼晶體過濾，衝洗，乾燥後得到鹽酸青藤鹼晶體5.48g。
權利要求
1.一種酸鹼法製備鹽酸青藤鹼單晶的方法，包括如下的步驟1)鹼溶將市售的鹽酸青藤鹼粉體，溶於NaOH溶液，攪拌均勻，過濾除去不溶物；2)酸中和使用HCl溶液中和步驟1)得到的濾液，直至混合溶液的pH值為4～6；3)析晶將步驟2)得到的混合溶液在2～5℃靜置48小時以上，溶液中析出無色透明晶體；將其濾出，衝洗晶體表面用以去除晶體表面附著雜質；4)乾燥將步驟3)中得到的晶體在真空乾燥24小時，得到鹽酸青騰鹼單晶。
2.如權利要求1所述的酸鹼法製備鹽酸青藤鹼單晶的方法，其特徵在於所述步驟1)的NaOH溶液的pH值為9～12。
3.如權利要求1或2所述的酸鹼法製備鹽酸青藤鹼單晶的方法，其特徵在於所述步驟1)的NaOH溶液的加入量為每克鹽酸青藤鹼粉體加入11.6～14.3ml的NaOH溶液。
4.如權利要求1所述的酸鹼法製備鹽酸青藤鹼單晶的方法，其特徵在於所述步驟2)的HCl溶液的pH值為2～4。
5.如權利要求1所述的酸鹼法製備鹽酸青藤鹼單晶的方法，其特徵在於所述步驟3)的濾液可繼續進行冷卻，將不斷有晶體析出。
6.如權利要求1所述的酸鹼法製備鹽酸青藤鹼單晶的方法，其特徵在於所述步驟3)衝洗晶體表面時，先用pH值為4～6的HCl溶液，而後用蒸餾水進行衝洗。
全文摘要
本發明涉及一種酸鹼法製備鹽酸青藤鹼單晶的方法，是根據鹽酸青藤鹼在不同pH值水溶液中的溶解度不同的原理，先將鹽酸青藤鹼溶於鹼性溶液中，而後用酸中和，然後在2～5℃靜置析晶。該方法得到的鹽酸青騰鹼為無色透明的單晶，晶體純度高、晶形完整。本發明提供的製備鹽酸青藤鹼單晶的方法操作簡單，成本低廉，收率高，且安全可靠，其僅僅採用了無機的酸鹼溶液作為溶劑，不會造成環境汙染。
文檔編號B01D9/00GK1951921SQ20051010904
公開日2007年4月25日 申請日期2005年10月18日 優先權日2005年10月18日
發明者張虹, 向俊鋒, 張亞周, 劉京津, 唐亞林 申請人:中國科學院化學研究所