減少毒性的甲氨蝶呤佐劑及其使用方法
2023-08-22 10:16:51 1
專利名稱：減少毒性的甲氨蝶呤佐劑及其使用方法
減少毒性的甲氨蝶呤佐劑及其使用方法相關申請的相互參考按照35U.S.C.§ 119(e)，本申請要求2 008年3月3日提交的美國專利臨時申請 序列號61/033,333提交日的優先權；該申請的公開內容通過引用結合到本文中。導言存在於細胞中的四氫葉酸(THFs)提供重要的維持生命過程的作用，例如生物合 成、DNA和RNA的複製和修復。THFs通過提供完成促使這些過程的生物化學反應所 需要的底物而完成該功能。在細胞內，通過二氫葉酸還原酶(DHFR)或其它二氫葉酸中 間體還原葉酸，而生物合成THFs。蝶啶化合物甲氨蝶呤(MTX; N-[4-[[(2，4-二氨 基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲醯基]-L-穀氨酸)的結構與葉酸相似(參見以下葉酸 和MTX的結構)。
權利要求
1.一種給予有需要的宿主有效量的甲氨蝶呤(MTX)活性藥物的方法，所述方法包 括聯合給予所述宿主所述有效量的MTX活性藥物和有效減少所述MTX活性藥物的毒 性的量的MTX毒性減少佐劑，其中所述MTX毒性減少佐劑為至少一個2，2'-脫水嘧 啶或其衍生物且為尿苷磷酸化酶抑制劑。
2.權利要求1的方法，其中所述2，2'_脫水嘧啶或其衍生物為式⑴化合物
3.權利要求2的方法，其中各R1、R2、R3和R4獨立選自氫、羥基、巰基、氨基、羥 甲基、甲氧基、滷素、擬滷素，和取代或未取代的含1-20個碳的低級烴。
4.權利要求2的方法，其中所述低級烴選自烷基、烯基、烷醯基、芳基、芳醯基、芳 烷基和烷基氨基，及其酯。
5.權利要求2的方法，其中R1為氫、氟、甲基、乙基、丙基、苄基或2-溴乙烯基； R2為氫、羥基氟、甲基、乙基、丙基、苄基、苯甲醯基、苯甲醯氧基或2-溴乙烯基；且 R3和R4各自獨立選自羥基和苯甲醯氧基。
6.權利要求5的方法，其中R1為氫或甲基；R2為氫；且R3和R4各自獨立選自羥基 和苯甲醯氧基。
7.權利要求1的方法，其中所述2，2'-脫水嘧啶或其衍生物為2，2'-脫水-5-甲基尿苷。
8.權利要求1的方法，其中所述MTX活性藥物的所述毒性為黏膜炎。
9.權利要求8的方法，其中所述黏膜炎為口腔炎。
10.—種藥用組合物，所述組合物含有在藥學上可接受的溶媒中的有效量的MTX活 性藥物和MTX毒性減少佐劑，其中所述MTX毒性減少佐劑為2，2'-脫水嘧啶或其衍 生物和/或為尿苷磷酸化酶抑制劑。
11.權利要求10的藥用組合物，其中所述2，2'-脫水嘧啶或其衍生物為式⑴化合物
12.權利要求11的藥用組合物，其中R1、R2、R3和R4各自獨立選自氫、羥基、巰 基、氨基、羥甲基、甲氧基、滷素、擬滷素，和取代或未取代的含1-20個碳的低級烴。
13.權利要求12的藥用組合物，其中所述低級烴選自烷基、烯基、烷醯基、芳基、芳 醯基、芳烷基和烷基氨基，及其酯。
14.權利要求12的藥用組合物，其中R1為氫、氟、甲基、乙基、丙基、苄基或2-溴 乙烯基；R2為氫、羥基氟、甲基、乙基、丙基、苄基、苯甲醯基、苯甲醯氧基或2-溴乙 烯基；且R3和R4各自獨立選自羥基和苯甲醯氧基。
15.權利要求14的藥用組合物，其中R1為氫或甲基；R2為氫；且R3和R4各自獨立 選自羥基和苯甲醯氧基。
16.權利要求10的藥用組合物，其中所述2，2'-脫水嘧啶或其衍生物為2，2'-脫 水-5-甲基尿苷。
全文摘要
提供使用甲氨蝶呤(MTX)活性藥物的方法，其中觀察到減少的宿主毒性。這些方法的方面包括聯合給予患者有效量的MTX活性藥物和MTX毒性減少佐劑，例如2，2′-脫水嘧啶，其衍生物或尿苷磷酸化酶抑制劑。還提供用於實施本發明實施方案的組合物和藥劑盒。這些方法和組合物具有包括治療多種不同疾病狀態在內的多種用途。
文檔編號C07F15/00GK102014919SQ200980116570
公開日2011年4月13日 申請日期2009年3月2日 優先權日2008年3月3日
發明者B·弗倫策爾, J·克諾佩爾斯基, T·卡格, T·威基, W·加蘭 申請人:加州大學評議會, 託斯克公司