一種利伐沙班的製備方法
2023-09-09 18:36:25
一種利伐沙班的製備方法
【專利摘要】本發明屬於化學合成【技術領域】，公開了一種利伐沙班的製備方法。本發明提供的製備方法包括：在鹼性條件下，取具有式I所示結構的化合物與具有式II所示結構的化合物在第一有機溶劑中發生反應生成具有式III所示結構的化合物；在催化劑、反應配體和鹼存在的條件下，取上述具有式III所示結構的化合物與具有式IV所示結構的化合物在第二有機溶劑中發生偶聯反應，即得。本發明提供的製備方法採用4-（4-氨基苯基）-3-嗎啡酮和5-氯噻吩-2-醯胺為原料，經過三步反應製備得到了利伐沙班，縮短了反應路線，簡化了操作，提高了收率，更有利於工業化生產；其中，R為芳烴基；X為氯、溴或碘。
【專利說明】-種利伐沙班的製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於化學合成【技術領域】，特別涉及一種利伐沙班的製備方法。
【背景技術】
[0002] 利伐沙班，英文名稱為Rivarox油an,為Xa因子(維生素K依賴的絲氨酸蛋白酶） 抑制劑，是一種用於預防深靜脈血栓形成的藥物。利伐沙班高度選擇性和競爭性抑制游離 型和結合型Xa因子，通過抑制Xa因子可W中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑、抑制凝血 酶的產生和血栓形成，可用於預防髓關節和膝關節置換手術後患者深靜脈血栓和肺血栓的 形成，也可用於預防非瓣膜性也房纖顫患者腦卒中風和非中樞神經系統性栓塞，降低冠狀 動脈綜合症復發的風險等。
[0003] 利伐沙班具有式VII所示結構，
[0004]
【權利要求】
1. 一種利伐沙班的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟： 步驟1 :在鹼性條件下，取具有式I所示結構的化合物與具有式II所示結構的化合物 在第一有機溶劑中發生反應生成具有式ΠΙ所示結構的化合物； 步驟2 :在催化劑、反應配體和鹼存在的條件下，取所述具有式III所示結構的化合物 與具有式IV所示結構的化合物在第二有機溶劑中發生偶聯反應，即得； 其中，R為芳烴基；
X為氯、溴或碘。
2. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述R為苯基、硝基苯基、滷代苯基或 烷基苯基。
3. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述X為溴。
4. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟1中所述鹼性條件由叔丁醇鋰提 供。
5. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟1中所述反應的溫度為20°C? 60。。。
6. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟1中所述第一有機溶劑為二氯甲 燒。
7. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟1中所述具有式I所示結構的化 合物與所述具有式II所示結構的化合物的物質的量比為1:1?2 ; 其中，κ刀萬挺空；
X為氯、溴或碘。
8. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟1中所述具有式I所示結構的 化合物、所述具有式II所示結構的化合物與提供所述鹼性條件的鹼的物質的量比為1:1? 2:1 ?3 ;
其中，R為芳烴基； X為氯、溴或碘。
9.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟1中所述反應的時間為20h? 28h。
10. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟2中所述催化劑為銅單質、CuO、 Cu20、CuI、CuCl、Cufc或Cu(OAc) 2中的一種或兩者以上的混合物。
11. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟2中所述反應配體為Ν，Ν' -二 甲基乙二胺、Ν，Ν' -二甲基-環已二胺、甘氨酸或脯氨酸中的一種或兩者以上的混合物。
12. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟2中所述鹼為NaH、Li2C03、 CH30Na、K3PO4、K2CO3或CsCO3中的一種或兩者以上的混合物。
13. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟2中所述第二有機溶劑為非質 子極性溶劑。
14. 根據權利要求13所述的製備方法，其特徵在於，所述非質子極性溶劑為二氯甲烷、 四氫呋喃、1，4-二氧六環、N-甲基吡咯燒酮、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、二甲基亞碸、乙酸乙 酯或甲醇中的一種或兩者以上的混合物。
15. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟2中所述偶聯反應的反應溫度 為 50°C?80°C。
16. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟2中所述偶聯反應的反應時間 為8h?15h。
17. 根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟2中所述具有式III所示結構 的化合物與所述具有式IV所示結構的化合物的物質的量比為1:1?3 ;
其中，X為氯、溴或碘。
18.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟2中所述具有式III所示結構 的化合物、所述具有式IV所示結構的化合物、所述鹼、所述反應配體與所述催化劑的物質 的量比為1:1?3:1. 5?3:0. 1?0· 2:0. 049?0· 1 ;
其中，X為氯、溴或碘。
19.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟1中所述具有式I所示結構的 化合物的製備方法為： 取具有式V所示結構的化合物與具有式VI所示結構的化合物在鹼性環境中發生反應， 即得；
其中，R為芳烴基； Y為氯、溴或碘。
【文檔編號】C07D413/14GK104447726SQ201310430508
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年9月18日 優先權日:2013年9月18日
【發明者】肖慶, 袁慧星, 馬亞平, 袁建成 申請人:深圳翰宇藥業股份有限公司