一種製備氯法齊明中間體的方法與流程

2023-09-09 15:40:05 4

本發明涉及氯法齊明中間體n-(4-氯苯基)-2-硝基苯的製備方法，屬於醫藥領域。

技術背景

clofazimine，氯法齊明，結構如式v所示。主治麻風病的藥物，對於瘤型麻風和其他型麻風均有一定療效，對耐楓類藥物麻風桿菌感染也有效。可用於因用其他藥物而引起急性麻風反應的病人。但隨著耐藥結核病人的增加，尤其是對異煙腁、利福平同時耐藥的耐多藥和嚴重耐多藥的結核病人，當前處於無藥可用的狀態，由於氯法齊明可為結核病治癒提供機會，因此，who在2008年發布的「耐藥結核病的指南」，將氯法齊明作為治療耐藥結核病的第五組藥物，在1-4組藥物無法產生合理方案時可考慮使用。結構如式iii所示n-(4-氯苯基)-2-硝基苯是合成氯法齊明的重要中間體。因此，鑑於氯法齊明的前景，對n-(4-氯苯基)-2-硝基苯的製備方法的合成進行研究是非常必要的。

文獻syntheticcommunication，2003，vol.33，#16,p.2899-2906報導以2-氯硝基苯(i)和對氯苯胺(ii)為原料，反應條件為在強鹼(dbu)存在下，用二氯甲烷處理，並需要過柱子純化。該方法使用的強鹼dbu昂貴，且後處理繁瑣。

文獻molecules,2012,vol.17,#4p.4545–4559報導了以鄰氟硝基苯(v)和對氯苯胺(ii)為原料，但是反應需要高溫(160℃),生產該中間體需要特殊的高溫設備，有安全風險。 且需要使用無法回收的助劑氟化鉀，對環境有一定的危害。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一種氯法齊明中間體n-(4-氯苯基)-2-硝基苯的製備方法，該方法是以鄰氟硝基苯和對氯苯胺為原料，有機鹼作為縛酸劑，經取代反應得到n-(4-氯苯基)-2-硝基苯的製備方法。反應為無溶劑反應，減少環境汙染；有機鹼容易回收；反應溫度低，安全可靠；後處理簡單，得到的產品收率高、純度高。

本發明是通過以下技術方案實現的：

將鄰氟硝基苯，對氯苯胺和有機鹼混合，升溫至90-120℃，反應12-40小時後，檢測原料反應完全，緩慢降溫至20-30℃，過濾烘料。得到目標產品n-(4-氯苯基)-2-硝基苯，收率85-95％，純度98.5-99.8％。

採用本發明製備n-(4-氯苯基)-2-硝基苯的製備方法具有如下優點：

1.無溶劑反應：該反應不使用溶劑，這樣大大提高單位產能，並減少對環境的汙染；

2.反應溫度低：該反應使用低沸點的有機鹼作為縛酸劑後，反應溫度從160℃降為

90-120℃，因此不需要特殊的高溫設備，操作更安全。

具體實施方式

下面通過實施例來進一步說明本發明。應該正確理解的是：本發明的實施例中僅是用於說明本發明而給出，而不是對本發明的限制。

實施例1：

稱取三乙胺107.6g，鄰氟硝基苯150g，對氯苯胺203.4g，體系加熱至105-115℃反應12小時，hplc檢測顯示原料反應完全，冷卻至20-30℃後，過濾，用150ml甲醇洗滌濾餅，烘乾，得248g產品。純度99.8％，收率93.9％。

1hnmr(cd3od):δ6.82-6.87(m,1h),7.27-7.31(m,2h),7.41-7.45(m,3h),7.70-7.73(m,1h),8.15-8.18(m,1h)；m/z,249(m++h)

實施例2：

稱取n,n-二異丙基乙胺138g，鄰氟硝基苯150g，對氯苯胺203.4g，體系加熱至105-115℃反應12小時，hplc檢測顯示原料反應完全，冷卻至20-30℃後，過濾，用150ml甲醇洗滌濾餅，烘乾，得235g產品。純度98.5％，收率88.9％。

實施例3：

稱取三乙胺107.6g，鄰氟硝基苯150g，對氯苯胺203.4g，體系加熱至90-95℃反應40小時，hplc檢測顯示原料反應完全，冷卻至20-30℃後，過濾，用150ml甲醇洗滌濾餅，烘乾，得226g產品。純度98.2％，收率85.4％。

實施例4：

稱取三乙胺107.6g，鄰氟硝基苯150g，對氯苯胺203.4g，體系加熱至115-120℃反應10小時，hplc檢測顯示原料反應完全，冷卻至20-30℃後，過濾，用150ml甲醇洗滌濾餅，烘乾，得233g產品。純度99.1％，收率88.1％。

本發明提出的n-(4-氯苯基)-2-硝基苯的製備方法已通過實施例進行了描述，相關技術人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述的n-(4-氯苯基)-2-硝基苯的製備方法進行改動或適當變更與組合，來實現本發明技術。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明的精神、範圍和內容中。