比阿培南新晶型及其合成方法

2023-09-20 04:11:10 3

專利名稱：比阿培南新晶型及其合成方法
技術領域：
本發明涉及比阿培南新晶型I晶型及其合成方法，以及含有所述晶型的藥物組合物。碳青烯抗生素藥物有著廣泛的應用。從1976年硫黴素的發現至今，已相繼發現和開發了一系列的新碳青烯抗生素，如亞胺培南、帕尼培南、美洛培南、法洛培南、比阿培南和利替培南酯等。此類抗生素最主要的特點是不僅有極強的抗菌活性，極廣的抗菌譜，而且對多種內醯胺酶高度穩定，對頭孢菌素耐藥菌仍能發揮強效的抗菌作用，細菌對該類藥物和其他內醯胺類抗生素不存在交叉耐藥性。碳青黴烯類抗生素的開發應用，可望成為難治性重症感染的一線治療藥物。目前，臨床上使用的均有較好的療效。1976年Merck 公司從卡特利鏈黴菌中，發現了 1個新的碳青黴素烯類化合物，其能有效地穿透細胞，並對多種重要的內醯胺酶穩定，具有廣泛的抗菌活性，但其毒性較大，未用於臨床。在此基礎上，1985年第1個碳青黴烯抗生素亞胺培南-西司他丁在日本上市；1994年帕尼培南日本上市；同年由義大利開發美洛培南上市，2002年比阿培南在日本開發上市。比阿培南的化學名稱為(1R, 5S, 6S) _2_[ (6，7_ 二氫_5Η_吡唑[1，2_ α ]並 [1，2，4]三氮唑-6基)]硫-6R-1-羥乙基]-1-甲基-碳醯青黴烯-3-羧酸鹽。分子式為 C15H18N4O4S,分子量為350. 40，結構為
權利要求
1.一種I晶型比阿培南，其特徵在於，X-射線衍射在2 θ角為9. 16士0. 02， 18. 10 士 0. 02，27. 30 士 0. 02。
2.根據權利要求1所述的I晶型比阿培南，其特徵在於，X-射線衍射在2θ角為9. 16士0. 02，11. 98士0. 02，13. 60士0. 02，15. 00士0. 02，15. 68士0. 02，16. 36士0. 02， 18. 10 士0. 02，18. 76 士0. 02，20. 32 + 0. 02，20. 76 士0. 02,22. 22 + 0. 02,24. 00 + 0. 02， 24. 44 + 0. 02,25. 18 + 0. 02,26. 04 + 0. 02,27. 30 + 0. 02,27. 64 + 0. 02,28. 36 + 0. 02, 29. 10士0. 02,29. 88士0. 02。
3.一種製備權利要求1所述的I晶型比阿培南的方法，該方法包括以下步驟A 溶解反應瓶內加入水30(T400ml，溫度控制在(T70°C後攪拌下加入比阿培南粗品 10g；B 溶解後加入活性炭lg，溫度控制在(T70°C，攪拌20分鐘，過濾，濾液轉到結晶反應瓶內；C 攪拌下向結晶反應瓶內加入50(Tl500ml結晶溶劑和0. Ig晶種進行結晶，結晶溶劑加畢後，緩慢降溫，溫度控制在-2(T70°C，攪拌養晶廣3小時；D 過濾，用5(Tl00ml有機溶劑進行洗滌，抽乾後進行真空乾燥得比阿培南結晶。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述結晶溶劑選自甲醇、丙醇、異丙醇、乙醚、乙腈、丙酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯其中一種或二種或多種的混合溶劑。
5.根據權利要求3所述的方法，其中所述有機溶劑選自甲醇、丙醇、異丙醇、乙醚、乙腈、丙酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯其中一種或二種或多種混合溶劑。
6.一種藥物組合物，其包括權利要求1-2所述的晶型比阿培南和一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
全文摘要
本發明涉及如式(I)所示的(1R,5S,6S)-2-[(6,7-二氫-5H-吡唑[1,2-α]並[1,2,4]三氮唑-6基)]硫-6R-1-羥乙基]-1-甲基-碳醯青黴烯-3-羧酸鹽(比阿培南)晶型I及其製備方法以及含有所述I晶型比阿培南和一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。式(I)
文檔編號A61P31/04GK102268024SQ20111015484
公開日2011年12月7日 申請日期2011年6月10日 優先權日2011年6月10日
發明者任吉秋, 徐丹, 李國峰, 楊槐, 趙玉新, 黃宇紅 申請人:哈藥集團製藥總廠