(s)-4-溴-1,3-丁二醇的製備方法

2023-09-22 01:10:15 2

專利名稱：(s)-4-溴-1,3-丁二醇的製備方法
技術領域：
本發明涉及化合物(S)-4-溴-l，3-丁二醇的製備方法。
背景技術：
(S)-4-溴-3-羥基丁酸酯(n)是合成HMG-CoA還原酶抑制劑類降血脂 藥物阿託伐他汀4丐(Atorvastatin, Lipitor)的關4建手性合成原料 (WO02096915, 2002-12-05)，而其還原產物(S)-4-溴-l,3-丁 二醇(I )作為
(s)-i,2,4-丁三醇作為i性合成子[比如;元菌口素灰綠鏈黴素和馬杜黴素
(Griseoviridin and Madumycin)的合成J. Org. Chem. 1986, 51, 5111-5123] 時往往需要用丙酮、環己酮或3-戊酮等將其1，2-位的兩個羥基進行選擇性 保護成l,2-縮酮，再將4-位的羥基進行衍生化，而在這一選擇性保護1,2-位羥基的過程中不同程度地產生區域選擇性異構體2,4-縮酮(Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4883-4886; Can. J. Chem. 1984, 62, 2146-2147; J. Org. Chem. 1984,49,2834-2837),而2,4-縮酮異構體很難從產物中除去，給後繼反應 帶來不便。由於(S)4-溴-l,3-丁二醇(I )的4-位溴原子的存在，在其羥基衍 生化過程中避免了如(S)-l,2,4-丁三醇產生異構體的問題，大大提高了選擇 性及實用性，為手性合成提供了一種新穎與實用的手性合成子。但是通過 系統文獻檢索只見(S)4-溴-l,孓丁二醇(I )的CAS號而未見有文獻報導I 的合成方法。

發明內容
本發明需要解決的技術問題是提供一種(S)-4-溴-l,3-丁二醇的製備方法。
本發明所提供的用於製備(S)-4-溴-l,3-丁二醇的技術方案如下。
以式II所示的(S)-4-溴-3-羥基丁酸酯為原料，在MgCl2存在下用KBH 對其進行還原而製得式I所示的(S)-4-溴-l,3-丁二醇，該化學反應式為formula see original document page 4
式II中的R為曱基或乙基。
在上述本發明中，(S)-4-溴-3-羥基丁酸酯(II)與KBH4的投料摩爾比為 l:卜2;(S)-4-溴-3-羥基丁酸酯(II)與MgCh的投料摩爾比為1:1 2。當KBH4 與MgCl2的投料量小於一倍量時，易造成原料反應不完全，當其用量大於 兩倍量時則造成不必要的浪費。
本發明是在有機溶劑中進行的，適合本發明的有才幾溶劑選自四氫呋 喊、乙醚、叔丁基曱醚、異丙醚、1,4-二氧六環、二甘醇二曱醚、二曱亞 碸、曱苯或上述溶劑的混合物，優選四氫呋喃。
本發明中的反應溫度可以為0。C到66。C之間。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步說明本發明，但這些實施例不對本發明構成任
何限制。
裝有電磁攪拌、溫度計及回流冷凝管的15 Oml三頸瓶中依次加入4Oml 四氫呋喃、1.35g KBH4、 2.25g氯化《美，氮氣保護下油浴加熱回流2小時 後冷至室溫，滴加入5.0g(S)-4-溴-3-輕基丁酸乙酉旨(n , 11=乙基)，約5分 鍾滴完，繼續反應40分鐘後換水水浴冷至內溫5 1(TC,小心加入30ml 飽和食鹽水淬滅反應，用3x50ml乙酸乙酯萃取，有機層合併後經無水 MgS04乾燥，減壓蒸除溶劑後經矽膠柱層析得到5.68g淺黃色油狀產物 I [[a]2D4=-18.40, (c=2，曱基OH); 1H-NMR(CDC13, 400MHZ): 1.80(2H， m), 2國98(2H， s), 3.48(2H, dd), 3.88(2H， m), 4.05(1H, m); ESI-MS m/z: [m+2]+ 171]。
實施例1
實施例2
在裝有電》茲攪拌、溫度計及回流冷湊是管的250ml三頸弁瓦中依次加入 80ml四氬呔喃、3.23g KBH4、 5.40g氯化鎂，氮氣保護下油浴加熱回流2 小時後冷至室溫，滴加入lO.Og (S)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯(n , 11=乙基)， 約5分鐘滴完，繼續反應40分鐘後換冰水浴冷至內溫5 10°C,小心加入 50ml飽和食鹽水淬滅反應，用3 x 100ml乙酸乙酯萃取，有機層合併後經 無水MgS04乾燥，減壓蒸除溶劑得到7.40g無色透明油狀產物I 。
實施例3
在裝有電》茲攪拌、溫度計及回流冷,疑管的250ml三頸並瓦中依次加入 120ml四氫呋喃、4.04gKBH4、 6.75g氯化鎂，氮氣保護下油浴加熱回流2 小時後冷至室溫，滴加入lO.Og (S)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯(n , 11=乙基)， 約5分鐘滴完，繼續反應40分鐘後換冰水浴冷至內溫5 10°C,小心加入 70ml飽和食鹽水淬滅反應，用3 x 120ml乙酸乙酯萃取，有機層合併後經 無水MgS04乾燥，減壓蒸除溶劑得到7.20g無色透明油狀產物I 。
實施例4
在裝有電^f茲攪拌、溫度計及回流冷卩疑管的250ml三頸j瓶中依次加入 80ml四氫呋喃、2.69gKBH4、 4.50g氯化鎂及5.0g (S)-4-澳-3-羥基丁酸乙 酯(II， 11=乙基)，氮氣保護下油浴加熱至66°C , 2小時後換冰水浴冷至內 溫5 10。C,小心加入50ml飽和食鹽水淬滅反應，用3xl00ml乙酸乙酯 萃取，有機層合併後經無水MgS04乾燥，減壓蒸除溶劑得到3.44g無色透 明油狀產物I。
實施例5
在裝有電》茲攪拌、溫度計及回流冷凝管的150ml三頸瓶中依次加入 60ml四氳呋喃、1.95g KBH4、 3.26g氯化^:,氮氣保護下油浴加熱回流2 小時後冷至10。C,滴加入4.50g (S)-4-溴-3-羥基丁酸甲酯(H , R^曱基)， 約3分鐘滴完，繼續反應30分鐘後小心加入70ml飽和食鹽水淬滅反應，
用3 x 120ml乙酸乙酯萃取，有機層合併後經無水MgS04乾燥，減壓蒸除 溶劑後經矽膠柱層析得2.74g無色透明油狀產物I 。
權利要求
1. (S)-4-溴-1，3-丁二醇的製備方法，其特徵在於，在MgCl2的存在下，用KBH4還原(S)-4-溴-3-羥基丁酸酯，製得(S)-4-溴-1，3-丁二醇；其中:R＝甲基或乙基。
2. 根據權利要求1所述的方法，其中，所述的(S)-4-溴-3-羥基丁酸 酯與KBH4的投料摩爾比為1:1~2。
3. 根據權利要求2所述的方法，其中，(S)-4-溴-3-羥基丁酸酯(n) 與MgCl2的投料摩爾比為1:1 2。
4. 根據權利要求1-3中任意一項所述的方法，其中，所述的還原反 應在有機溶劑中進行，該有機溶劑選自四氫呋喃、乙醚、；k丁基曱醚、 異丙醚、1，4-二氧六環、二甘醇二甲醚、二曱亞碸、曱苯或上述任意種溶 劑的混合物。
5. 根據權利要求4所述的方法，其中所述的有機溶劑是四氫呋喃。
6. 根據權利要求1-3中任意一項所述的方法，其中，所述還原反應 的溫度控制在(TC到66°C。
全文摘要
本發明提供一種(S)-4-溴-1，3-丁二醇的製備方法，(S)-4-溴-3-羥基丁酸酯在MgCl2的存在下，用KBH4進行還原，製得(S)-4-溴-1，3-丁二醇。
文檔編號C07C29/00GK101381281SQ20071004555
公開日2009年3月11日 申請日期2007年9月3日 優先權日2007年9月3日
發明者張椿年, 張福利, 邱友春 申請人:上海醫藥工業研究院