N-苯甲醯基哌嗪的製備及精製和檢測方法

2023-09-20 23:04:25

專利名稱：N-苯甲醯基哌嗪的製備及精製和檢測方法
技術領域：
本發明屬於新型抗愛滋病藥物BMS-248中間體製備方法，特別涉及一種N-苯甲醯基哌嗪的製備及精製和檢測方法。
背景技術：
愛滋病(AIDS)自從1981年首次被發現以來，至今醫學界仍未成功研究出可以徹底治療AIDS的方法，亦未成功製造疫苗以預防人類免疫缺陷病毒(HIV，也稱愛滋病毒) 感染，但研製出許多抑制逆轉錄酶，阻斷HIV的複製，減慢病毒的生長速度的藥物和方法。 BMS-248是一種新型抗愛滋病藥物，是愛滋病藥物研製領域的一大突破，它將為越來越多的抗藥性HIV感染者和愛滋病患者帶來希望。苯甲醯基哌嗪基團的引入更強的增加了藥物的溶解性。其合成方法在2004年由WangTao等人首次申請了合成專利(US2004110785)。N-苯甲醯基哌嗪的製備方法目前是(1)以苯甲酸和哌嗪為原料，在催化劑催化下合成。( 以苯甲醯氯和哌嗪或哌嗪鹽酸鹽為原料，醋酸做溶劑，( 先用氨基保護劑將哌嗪一側的氮保護後再按以上兩種方法反應，然後脫保護得到產品。前兩種方法均生成二取代物產率較低，後一種方法可以避免二取代物，但會增加反應步驟，成本較高，損耗較大。

發明內容
本發明的目的是提供一種N-苯甲醯基哌嗪的製備及精製和檢測方法。提高了反應收率，提高了產品含量，降低了生產危險性。本發明具體內容本發明以苯甲酸乙酯為原料，首先在非質子溶劑中與無水哌嗪在加熱條件下反應得到N-苯甲醯基哌嗪粗品，再經提純方法精製後得到精品N-苯甲醯基哌嗪，採用氣相、液相兩種方法檢測產品含量。一種N-苯甲醯基哌嗪的製備方法，其特徵在於，在非質子溶劑甲苯或二甲苯中，苯甲酸乙酯與無水哌嗪在加熱條件下反應，得到 N-苯甲醯基哌嗪，反應溫度140°C -160°C。非質子溶劑為甲苯，反應溫度145°C -155°C。一種N-苯甲醯基哌嗪的製備的精製方法，其特徵在於，精製溶劑採用甲苯石油醚混合溶劑，精製溫度範圍90°C -100°C。 一種N-苯甲醯基哌嗪的製備的檢測方法，其特徵在於，精製溶劑最終產品的檢測方法採用氣相和液相兩種中的一種。所述N-苯甲醯基哌嗪的檢測方法，採用液相檢測。本發明特點及優點採用本N-苯甲醯基哌嗪的製備及精製方法，反應收率高，反應容易控制，二取代物較少，收率較高，精製條件簡單，產品顏色好，含量高等優點。苯甲酸乙酯與無水哌嗪在非質子溶劑(甲苯，二甲苯)中，在加熱條件下反應獲得N-苯甲醯基哌嗪粗品，經蒸餾和精製兩種方法提純後，液相檢測純度高達99%。在提高反應收率和產品純度的基礎上改善生產過程和產品純度。另外N-苯甲醯基哌嗪還可以作為新型抗生素的中間體使用。
具體實施例方式本發明N-苯甲醯基哌嗪的製備方法，該方法的特徵在於，(1)在非質子溶劑(甲苯，二甲苯)中，苯甲酸乙酯與無水哌嗪在加熱條件下反應，得到N-苯甲醯基哌嗪，這裡非質子溶劑優選甲苯。反應溫度140°C -160°C，優選 145°C -155°C ；( N-苯甲醯基哌嗪的提純方法採用蒸餾和精製兩種方法，優選精製方法，精製溶劑優選甲苯石油醚混合溶劑，精製溫度範圍90°C -100°C。最終產品的檢測方法採用氣相和液相兩種，優選液相檢測。工業領域中，N-苯甲醯基哌嗪可按照本發明者開發的方法，最好利用苯甲酸乙酯在非質子溶劑一甲苯，二甲苯中， 與無水哌嗪在加熱條件下反應獲得。對該方法進行詳述，最好使用甲苯作為溶劑，另外，反應溫度範圍 140°C _160°C，優選 145°C _155°C。另外，本發明涉及的提純方法，採用蒸餾和精製兩種方法。優選精製方法，這裡精製溶劑優選甲苯石油醚混合溶劑。精製反應溫度可以選擇60°C -110°C的範圍，更好的溫度範圍在 90°C -IOO0C0此外，本發明涉及含量檢測的方法，採用液相和氣相兩種檢測方法。優選液相檢測。實施例以下，通過實施例對本發明進行更詳細說明。收率以摩爾百分數表示。第一部分N-苯甲醯基哌嗪的製備(實施例1)苯甲酸乙酯0. 9公斤溶解在3. 5L甲苯中，加入1. 2公斤哌嗪，升溫到150°C反應 10小時，待原料基本反應完畢後，降溫到0°C攪拌30分鐘。過濾，回收哌嗪，向濾液中加入 2公斤水，攪拌後分層，再用3公斤水分三次洗滌，除去過量哌嗪，無水硫酸鎂乾燥，蒸乾溶齊U，得到N-苯甲醯基哌嗪粗品0. 92公斤，收率80%。(實施例2)苯甲酸乙酯0.9公斤溶解在3. 5L 二甲苯中，加入1.2公斤哌嗪，升溫到150°C反應11小時，待原料基本反應完畢後，降溫到0°c攪拌30分鐘。過濾，回收哌嗪，向濾液中加入2公斤水，攪拌後分層，再用3公斤水分三次洗滌，除去過量哌嗪，無水硫酸鎂乾燥，蒸乾溶劑，得到N-苯甲醯基哌嗪粗品0. 72公斤，收率63%。第二部分N-苯甲醯基哌嗪的提純方法(實施例3) N-苯甲醯基哌嗪粗品0. 8公斤溶解在0. 8公斤甲苯和0. 3公斤石油醚的混合溶液中，慢慢加熱到90°C以上進行反應。待原料全部溶解後，攪拌1小時，緩慢降溫，冰浴降溫至0°C以下攪拌2小時後過濾，濾餅用少量甲苯石油醚混合溶液衝洗，抽乾乾燥的、得產品白色結晶性固體0. 69公斤，收率85%，熔點62-640C。
(實施例4)N-苯甲醯基哌嗪粗品0. 8公斤加入到IOOOmL單口平中，加30釐米精餾柱，油浴升溫到210°C，油泵減壓蒸餾，掐去前餾，收集190-197 餾分，得白色固體0. 65公斤，收率 81. 5%。第三部分N-苯甲醯基哌嗪的檢測方法(實施例5)液相檢測檢測條件甲醇水=75 25，水用三乙胺調pH到8，流速lmL/min，檢測波長 230納米，進樣量lmg/mL，主產品出峰時間為3. 07min，含量99. 23%。(實施例6)氣相檢測檢測條件氣相柱SE-M (30*0. 32*0. 5)；進樣器280°C ；檢測器280°C ；升溫程序 梯度升溫80-280°C。升溫速率10°C /min，樣品濃度lmg/mL的甲醇溶液，產品出峰時間 16. 53min，含量99. 05% (扣除溶劑峰)。
權利要求
1.一種N-苯甲醯基哌嗪的製備方法，其特徵在於，在非質子溶劑甲苯或二甲苯中，苯甲酸乙酯與無水哌嗪在加熱條件下反應，得到N-苯甲醯基哌嗪，反應溫度140°C -160°C。
2.如權利要求1所述N-苯甲醯基哌嗪的製備方法，其特徵在於，非質子溶劑為甲苯，反應溫度 145°C -155°C。
3.—種N-苯甲醯基哌嗪的製備的精製方法，其特徵在於，精製溶劑採用甲苯石油醚混合溶劑，精製溫度範圍90°C -100°C。
4.一種N-苯甲醯基哌嗪的製備的檢測方法，其特徵在於，精製溶劑最終產品的檢測方法採用氣相和液相兩種中的一種。
5.如權利要求1所述N-苯甲醯基哌嗪的檢測方法，其特徵在於，採用液相檢測。
全文摘要
一種N-苯甲醯基哌嗪的製備及精製和檢測方法苯甲酸乙酯與無水哌嗪在非質子溶劑中，高溫條件下反應得到的N-苯甲醯基哌嗪，粗品經提純後，液相檢測含量達到99％以上。反應收率高，反應容易控制，二取代物較少，收率較高，精製條件簡單，產品顏色好，含量高等優點。另外N-苯甲醯基哌嗪還可以作為新型抗生素的中間體使用。
文檔編號C07D295/192GK102491957SQ20111042520
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月14日 優先權日2011年12月14日
發明者尚振華, 張慧麗, 慄曉東 申請人:天津市筠凱化工科技有限公司