一種碘昔蘭的純化方法
2023-10-05 09:29:59 3
專利名稱：一種碘昔蘭的純化方法
技術領域：
一種碘昔蘭的純化方法，屬於西藥類化合物的純化方法，具體涉及一種非離子型X線造影劑碘昔蘭的純化方法。
背景技術：
碘昔蘭(Ioxilan，商品名為Oxilan)是由美國Cooking造影劑公司和日本中外製藥開發的非離子型X線造影劑，化學名為5-[乙醯基(2，3-二羥基丙基)胺基]-N-(2，3-二羥基丙基)-N』-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺，化學結構式(I) 碘昔蘭由於其分子中的不對稱結構以及分子間形成的疏水區間而具有較低的滲透壓和黏度，因而有較好的全身耐受性和良好的造影性能。碘昔蘭化學性質較穩定，能耐受高溫滅菌，製成注射液供應市場，可廣泛地在血管內應用(適用於血管造影、尿路造影、靜脈造影及造影增強)、蛛網膜下應用(適用於成人及兒童的腰、胸及頸脊髓造影，以及應用於蛛網膜下注射後進行腦池掃描)和體腔內應用(關節造影、內窺鏡逆行胰管造影(ERP)、內窺鏡逆行膽管造影及胰管吻合造影(ERLP)、疝造影、子宮輸卵管造影、涎管造影)以及胃腸道檢查等。
由於碘昔蘭注射液直接注射入人體血管中，所以其原料藥碘昔蘭的純化必須徹底，產品質量必須達到藥典要求。由於重結晶溶劑有可能在產品中有殘留以及出於對環境的保護，重結晶的溶劑應儘量選擇低毒環保安全的溶劑；同時，對於商業藥品，其純化過程有效且經濟也是非常重要的。
美國專利(US4954348)對碘昔蘭粗品先經活性炭脫色後用95％乙醇重結晶。我們參照它對碘昔蘭粗品進行了活性炭脫色處理，然後蒸乾。HPLC檢測碘昔蘭粗品含量約為96％。此碘昔蘭粗品中含有一些非離子型雜質，主要是5-乙醯胺基-N-(2，3-二羥基丙基)-N』-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺(結構式II)和5-[乙醯基(2，3-二羥基丙基)胺基]-N-[3-(2，3-二羥基丙氧基)-2-羥基-丙基]-N』-(2-羥基乙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲醯胺(結構式III)。由於這些非離子型雜質的化學結構也是以三碘苯環為母核，帶有多個羥基，與碘昔蘭的分子結構類似，所以給碘昔蘭的純化帶來一定困難。
發明內容本發明目的是提供一種碘昔蘭的純化方法，設計一種適於大工業生產、更經濟、安全、環保的新的碘昔蘭的純化方法，使得碘昔蘭的質量達到藥典要求。
本發明的技術方案採用去離子水作為溶劑對碘昔蘭粗品進行重結晶，重結晶的過程為每100克碘昔蘭粗品加去離子水500mL溶解，減壓蒸去部分水至碘昔蘭溶液總重為130-200克，加入碘昔蘭精製品1-5克作為晶種，在60℃攪拌24小時，過濾懸浮液，在濾器上用60℃熱去離子水20mL洗滌晶體，重複洗滌共3次，真空乾燥得碘昔蘭精製品，使碘昔蘭的含量從96.0％提高到99.0％以上。重結晶溶劑的用量優選為重結晶前每100克碘昔蘭粗品配置的碘昔蘭溶液總重為130-200克，最優選為150克。加入晶種的用量優選為1-5克，最優選為2克。
本發明的有益效果所用重結晶溶劑為去離子水，重結晶後使碘昔蘭的含量在99.0％以上，達到藥典要求。該方法經濟實用，環保無汙染，操作簡便，適於工業化生產。
具體實施例方式
實施例1在事先稱重的1L單口燒瓶中加入活性炭處理過的碘昔蘭粗品(100g)和去離子水(500mL)，以不高於40℃溶解，在旋轉蒸發儀上減壓蒸餾至溶液重量為150g，加入攪拌子在磁力攪拌器上60℃攪拌，加入精製碘昔蘭(2g)作為晶種，裝上回流冷凝管，攪拌24小時，趁熱過濾白色懸浮液，在濾器上用熱去離子水(60℃)(3×20mL)洗滌晶體，真空乾燥後，得碘昔蘭71.5g。對去離子水重結晶之前和之後的樣品進行HPLC分析(水/乙腈，NH2柱)。結果示於表1中。
表1 HPLC分析結果(峰面積％)
實施例2另取碘昔蘭粗品100克，按實施例1相同條件進行重結晶處理，得碘昔蘭73.1g。對去離子水重結晶之前和之後的樣品進行HPLC分析(水/乙腈，NH2柱)。結果示於表2中。
表2 HPLC分析結果(峰面積％)
權利要求
1.一種碘昔蘭的純化方法，其特徵是採用去離子水作為溶劑對碘昔蘭粗品進行重結晶，重結晶的過程為每100克碘昔蘭粗品加去離子水500mL溶解，減壓蒸去部分水至碘昔蘭溶液總重為130-200克，加入碘昔蘭精製品1-5克作為晶種，在60℃攪拌24小時，過濾懸浮液，在濾器上用60℃熱去離子水20mL洗滌晶體，重複洗滌共3次，真空乾燥得碘昔蘭精製品，其碘昔蘭含量達到99％以上。
2.根據權利要求1所述的一種碘昔蘭的純化方法，其特徵是每100克碘昔蘭粗品加去離子水溶解後蒸至碘昔蘭溶液總重為150克進行重結晶。
3.根據權利要求1所述的一種碘昔蘭的純化方法，其特徵是每100克碘昔蘭粗品配置的碘昔蘭溶液中加入碘昔蘭精製品2克作為晶種進行重結晶。
全文摘要
一種碘昔蘭的純化方法，屬於西藥類化合物的純化方法。碘昔蘭的化學名為5－[乙醯基(2，3－二羥基丙基)胺基]－N－(2，3－二羥基丙基)－N－(2－羥基乙基)－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲醯胺，是一種非離子型X線造影劑。本發明方法採用去離子水作為溶劑對碘昔蘭粗品進行重結晶，重結晶後使碘昔蘭的含量在99.0％以上，達到藥典要求。本發明方法經濟實用，環保無汙染，操作簡便，適於工業化生產。
文檔編號A61K49/04GK1800150SQ20061003781
公開日2006年7月12日 申請日期2006年1月13日 優先權日2006年1月13日
發明者劉婭靈, 鄒霈, 羅世能, 謝敏浩, 何擁軍, 吳軍, 王洪勇 申請人:江蘇省原子醫學研究所