製備用於合成2』-氰基-2』-脫氧-N⁴-棕櫚醯基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的中間體的製作方法

2023-10-04 00:56:29 3

專利名稱：製備用於合成2』-氰基-2』-脫氧-N4-棕櫚醯基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的中間體的製作方法
製備用於合成2'-氰基-2'-脫氧-N4-棕櫚醯 基-1- β -D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的中間體本發明涉及在合成2'-氰基-2'-脫氧-N4-棕櫚醯基-l-β -D-阿拉伯呋喃糖 基胞嘧啶(其為在治療上有用於治療和/或預防癌症的嘧啶核苷)中有用的中間體的制 備。具體地，本發明提供用於製備2'-氰基-2'-脫氧-N4-棕櫚醯基-1-β-D-阿拉伯 呋喃糖基胞嘧啶的改進方法。
背景技術：
現有技術中已經充分公開了嘧啶核苷在治療增生性疾病中的治療用途。例如，可 市購獲得的嘧啶系列抗腫瘤劑包括5-氟尿嘧啶(Duschinsky，R.，等人，J. Am. Chem. Soc.， 79,4559(1957))、替加氟(Hiller, SA.，等人，Dokl. Akad. Nauk USSR, 176，332 (1967))、優福 定(Fujii, S.，等人，Gann，69，763 (1978))、卡莫氟(Hoshi，A.，等人，Gann，67，725 (1976))、 去氧氟尿苷(Doxyfluridine) (Cook, Α. F.，等人，J.Med. Chem.，22，1330 (1979))、阿糖胞苷 (Evance, J. S.，等人，Proc. Soc. Exp. Bio. Med. , 106. 350 (1961))、安西他濱(Ancytabine) (Hoshi，A.，等人，Gann, 63, 353, (1972))和依諾他濱(Enocytabine) (Aoshima, M.，等人， Cancer Res. ，36，2726(1976))。EP 536936 (Sankyo Company Limited)公開了多種 1_ β _D_ 阿拉伯呋喃糖基胞嘧 啶的2'-氰基-2'-脫氧-衍生物，其已經顯示出有價值的抗腫瘤活性。在EP 536936 中公開的一個具體化合物為2'-氰基-2'-脫氧-N4-棕櫚醯基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖 基胞嘧啶(此後稱為「682」或「CYC682」)；該化合物目前正處於進一步研究中。CYC682，也已知為U2-C-氰基_2_ 二氧基- β -D-阿拉伯-戊呋喃糖基)-N4-棕 木每酉先基胞 11 密 (1-(2_C_cyano_2_dioxy_ β -D-arabino-pentofuranosyl) _N4_palmitoyl cytosine, (Hanaoka, K.,等人，Int. J. Cancer, 1999 :82 :226-236 ；Donehower R,等人，Proc Am Soc Clin Oncol, 2000 :abstract 764 ;Burch，PA，等人，Proc Am Soc Clin Oncol, 2001 abstract 364)，其為口服給藥的核苷CNDAC (1-Q-C-氰基-2-脫氧- β -D-阿拉伯-戊呋
喃糖基)-胞嘧啶)的新的2』 -脫氧胞苷酸抗代謝前藥。
權利要求
1.製備式682-4化合物的方法，
2.權利要求1的方法，其中步驟(i)包括在吡啶中使用1，3_二氯-1，1，4，4-四異丙基 二甲矽醚(CIPS)處理所述式682-1化合物。
3.權利要求1或權利要求2的方法，其中步驟(ii)包括在KOH中使用乙酸酐處理所 述式682-2'化合物。
4.權利要求1至3中任一項的方法，其中步驟(iii)包括使用氧化劑處理所述式682-3 化合物。
5.權利要求4的方法，其包括使用2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基(TEMPO)和NaOCl處 理所述式682-3化合物。
6.製備式682-9或682化合物的方法，
7.權利要求6的方法，其中步驟(B)包括以下步驟
8.權利要求7的方法，其中步驟(Bi)包括在H2OAtOH中使用NaCN/NaHC03處理所述 式682-4化合物。
9.權利要求7的方法，其中步驟(Bi)包括在庚烷中使用丙酮合氰化氫和NEt3處理所 述式682-4化合物。
10.權利要求7至9中任一項的方法，其中步驟(B2)包括在NEt3和二甲基氨基吡啶的 存在下，使用硫代氯甲酸2-萘酯處理所述式682-5化合物。
11.權利要求7至10中任一項的方法，其中步驟(Β； )包括在甲苯中使用三(三甲矽 基)矽烷(TTMSQ和偶氮二異丁腈(AIBN)處理所述式682-6化合物。
12.權利要求7至11中任一項的方法，其中步驟(B4)包括使用HCl/MeOH處理所述式 682-7化合物，然後使用鹼處理得到的中間體，形成式682-9化合物。
13.權利要求6至12中任一項的方法，其中步驟(C)包括在吐0/二Ρ惡烷的混合物中使 用棕櫚酸酐處理所述式682-9化合物。
14.製備式682-5化合物的方法，所述方法包括在庚烷中使用丙酮合氰化氫和NEt3處 理式682-4化合物，
15.權利要求14的方法，其還包括從式682-3化合物製備所述式682-4化合物的步驟，
16.權利要求15的方法，其包括將式682-3化合物與2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基 (TEMPO)和 NaOCl 反應。
17.權利要求15或權利要求16的方法，其還包括從式682-2化合物製備所述式682-3 化合物的步驟，
18.權利要求17的方法，其包括將所述式682-2化合物與1，3-二氯-1，1，4，4-四異丙 基二甲矽醚(CIPS)在吡啶中反應。
19.權利要求17或權利要求18的方法，其還包括從式682-1化合物製備所述式682-2 化合物的步驟
20.權利要求19的方法，其包括將所述式682-1化合物與Ac2O在KOH中反應。
21.權利要求17或權利要求18的方法，其還包括從式682-2'化合物製備所述式 682-3化合物的步驟，
22.權利要求21的方法，其包括將所述式682-2'化合物與Ac2O在KOH中反應。
23.權利要求21或權利要求22的方法，其還包括從式682-1化合物製備所述式 682-2'化合物的步驟，
24.權利要求23的方法，其包括將式682-1化合物與1，3-二氯-1，1，4，4-四異丙基: 甲矽醚(CIPS)在吡啶中反應。
25.製備式682-9或682化合物的方法，
26.所述方法包括以下步驟(A")製備權利要求14中M中任一項的式682-5中間體； (B")將所述式682-5化合物轉化為式682-9化合物；和 (C")任選地將所述式682-9化合物轉化為式682化合物。 26.權利要求25的方法，其中步驟(B")包括以下步驟
27.權利要求沈的方法，其中步驟(B2")包括在NEt3和二甲基氨基吡啶的存在下， 使用硫代氯甲酸2-萘酯處理所述式682-5化合物。
28.權利要求沈或權利要求27的方法，其中步驟(B3")包括在甲苯中使用三(三甲 矽基)矽烷(TTMSQ和偶氮二異丁腈(AIBN)處理所述式682-6化合物。
29.權利要求沈至28中任一項的方法，其中步驟(B4〃)包括使用HCl/MeOH處理所 述式682-7化合物，然後使用鹼處理得到的中間體，形成式682-9化合物。
30.權利要求25至四中任一項的方法，其中步驟(C")包括在吐0/二》 惡烷的混合物 中使用棕櫚酸酐處理所述式682-9化合物。
全文摘要
本發明涉及製備式682-4化合物的方法，所述方法包括以下步驟(i)將式682-1化合物轉化為式682-2′化合物；(ii)將所述式682-2′化合物轉化為式682-3化合物；和(iii)將所述式682-3化合物轉化為式682-4化合物。本發明的另一個方面涉及上述方法在製備2′-氰基-2′-脫氧-N4-棕櫚醯基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶中的用途，所述2′-氰基-2′-脫氧-N4-棕櫚醯基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶其為一種於治療和/或預防癌症中治療有用的嘧啶核苷。
文檔編號C07F7/08GK102088982SQ200980126945
公開日2011年6月8日 申請日期2009年5月8日 優先權日2008年5月8日
發明者加文·J·伍德, 羅伯特·韋斯特伍德 申請人:西克拉塞爾有限公司