一種製備5－甲基－2－噻唑胺的方法
2023-10-04 12:39:44
專利名稱：一種製備5－甲基－2－噻唑胺的方法
技術領域：
本發明涉及化學藥品的製備技術，特別提供了一種製備5-甲基-2-噻唑胺的方法。
5-甲基-2-噻唑胺是新型非甾體消炎鎮痛藥-美洛昔康的關鍵中間體，它本身也可配伍作為消炎藥使用，但其製備方法較難，成本較高。文獻報導的方法之一(S.B.Kadin，US Pat.4，321，372)使用硫醯氯為氯化試劑，活性過高，並有氧化性，易產生副產物，主產物的產率低(＜25％)，分離和純化困難。重結晶溶劑的選擇也欠妥。文獻報導的方法之二(N.Ray，A.K.Acharyya，and U.P.Basu，J.Indian Chem.Soc。，43)使用α-滷代醛或α-滷代縮醛為原料，α-滷代醛穩定性差，不易保存；α-滷代縮醛難於製備，價格昂貴，製備成本太高。
本發明的目的在於提供一種製備5-甲基-2-噻唑胺的方法，其製備方法簡單，原材料成本低廉，並且產品收率高。
本發明提供了一種製備5-甲基-2-噻唑胺的方法，其特徵在於以丙醛和硫脲為初始原料，以路易斯酸MXn為催化劑，M=Al、Ca、Zn，X=Br、Cl，以氯氣為氯化試劑，以鹽酸為溶劑，在5-25℃溫度下反應，生成5-甲基-2-噻唑胺。
反應式如下
本發明製備5-甲基-2-噻唑胺的方法中最好以CaCl2為催化劑。產品的純化最好以氯仿為重結晶溶劑。
本發明避免使用活性過高的硫醯氯和價格昂貴的α-滷代醛或α-滷代縮醛，使用路易斯酸作為催化劑，氯氣作為氯代試劑，從廉價易得的原料合成了標題化合物使標題化合物的合成工藝大為簡化，反應產率大大提高(從不足25％到50％以上)，降低了製備成本，並顯著提高了產品的收率(＞50％)。另外本發明使用氯仿作為產物的重結晶溶劑，一次重結晶即可得到純品避免使用其他溶劑如環己烷需要多次反覆結晶。最終使得標題化合物的成本大大降低(1380美元每千克到100元人民幣每千克)。下面通過實施例詳述本發明。
實施例將1000毫升6.5mol/L的稀鹽酸投入3L三口瓶中，加入238克硫脲和30g氯化鈣，置於水浴上，當溫度低於20℃時，向反應瓶中通氯氣，並開始滴加丙醛(290g)，維持滴加速度，以控制反應瓶內溫度不高於25℃，約2-3小時滴加完畢。繼續通氯氣2-3小時，直到反應停止。在反應過程中，每隔30分鐘，向反應瓶中添加100毫升冰水。
將300克氫氧化鈉溶於1000毫升水中，加入1000克碎冰，將冷卻後的反應液緩緩倒入鹼液中，立即析出乳白色沉澱，過濾，收集固體，用3×250毫升水洗滌，乾燥，得到初產物262克-312克。用氯仿重結晶一次，得到5-甲基-2-噻唑胺。重210-250克。反應總收率58.8-70.0％。
權利要求
1.一種製備5-甲基-2-噻唑胺的方法，其特徵在於以丙醛和硫脲為初始原料，以路易斯酸MXn為催化劑，M=Al、Ca、Zn，X=Br、Cl，以氯氣為氯化試劑，以鹽酸為溶劑，在5-25℃溫度下反應，生成5-甲基-2-噻唑胺。
2.按權利要求1所述5-甲基-2-噻唑胺的方法，其特徵在於以CaCl2為催化劑。
3.按權利要求1或2所述5-甲基-2-噻唑胺的方法，其特徵在於以氯仿為重結晶溶劑。
全文摘要
一種製備5－甲基－2－噻唑胺的方法,其特徵在於:以丙醛和硫脲為初始原料,以路易斯酸MX
文檔編號C07D277/00GK1296005SQ9912251
公開日2001年5月23日 申請日期1999年11月10日 優先權日1999年11月10日
發明者劉學良, 王進防, 王俊德, 商振華 申請人:中國科學院大連化學物理研究所