I型硫酸氫氯吡格雷的製備方法
2023-10-10 18:15:54 1
I型硫酸氫氯吡格雷的製備方法
【專利摘要】本發明涉及I型硫酸氫氯吡格雷製備方法，包括：以原料（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽生成（S）-氯吡格雷游離鹼；L-樟腦磺酸與（S）-氯吡格雷游離鹼反應，除雜得(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩並〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟腦磺酸鹽；丙酮-石油醚對(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩並〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟腦磺酸鹽精製除雜，得（S）-氯吡格雷-（L）-樟腦磺酸鹽；將（S）-氯吡格雷-（L）-樟腦磺酸鹽脫除L-樟腦磺酸，滴濃硫酸，得到I型硫酸氫氯吡格雷。本發明能獲得高純度I型硫酸氫氯吡格雷。
【專利說明】I型硫酸氫氯吡格雷的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及化學領域，具體而言，涉及一種I型硫酸氫氯吡格雷的製備方法。
【背景技術】
[0002]氯卩比格雷(Clopidogrel),由法國賽諾菲(Sanofi)公司於1986年研究開發成功，其商品名為波立維(Plavix)，化學名為(S)-a- (2_氯苯基)_6，7_ 二氯噻吩並〔
3,2-c)吡啶-5 (4H)-乙酸甲酯，它可抑制ADP誘導的血小板聚集，作用強度和耐受性均高於同屬噻吩並批唳類衍生物噻氯匹定(ticlopidine),且副作用小。氯卩比格雷臨床用於預防心肌梗塞、中風或有外周動脈疾病史患者的動脈粥樣硬化。其結構式為如下:
【權利要求】
1.一種I型硫酸氫氯吡格雷的製備方法，其特徵在於，包括:(1)以(S)-a-[(2_噻吩)乙胺基]-ct- (2_氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽
2.根據權利要求1所述的I型硫酸氫氯吡格雷的製備方法，其特徵在於，所述(I)包括: A.以(S)-a-[(2_噻吩)乙胺基]-a_(2_氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽
3.根據權利要求2所述的I型硫酸氫氯吡格雷的製備方法，其特徵在於，所述A包括: 將(S)- α - [ (2-噻吩)乙胺基]_ α - (2_氯苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽
4.根據權利要求2所述的I型硫酸氫氯吡格雷的製備方法，其特徵在於，所述B包括: 將無水甲酸和多聚甲醛的第三混合物進行加熱至90°C，攪拌至溶解； 降溫至O-10°C，並在恆定溫度下向降溫後的所述第三混合物中加入第四混合物，所述第四混合物包括:(S)-a-[ (2-噻吩)乙胺基]-a- (2-氯苯基)乙酸甲酯游離鹼和無水甲酸； 升溫至45-50°C,並在恆定溫度下反應； 反應完畢後，冷卻至5-10°C,將冷卻後的反應液加至冰水中； 對所述冰水中的所述反應液進行二氯甲烷多次提取，合併多次提取的有機相； 分別用質量分數4%的碳酸氫鈉水溶液或純化水對合併的所述有機相進行多次洗滌； 用無水硫酸鈉對洗滌後的所述有機相進行脫水乾燥，過濾； 將濾液減壓蒸乾得到所述(S)-氯吡格雷游離鹼。
5.根據權利要求1所述的I型硫酸氫氯吡格雷的製備方法，其特徵在於， 所述(2)包括: 採用丙酮將所述(S)-氯吡格雷游離鹼溶解得溶液； 向所述溶液中加入L-樟腦磺酸，反應； 反應完畢後，減壓過濾，得到溼的反應產物； 真空條件下乾燥所述溼的反應產物； 在40-45°C下烘乾所述反應產物得到(S)-a- (2-氯苯基)-6，7-二氯噻吩並〔3，
O OCH3V-".2-c〕批唳-5 (4H)-乙酸甲酯-(L)-樟腦磺酸鹽
6.根據權利要求1所述的I型硫酸氫氯吡格雷的製備方法，其特徵在於， 所述(3)包括: 向所述(S)-a- (2-氯苯基)-6，7-二氯噻吩並〔3，2-c〕吡啶_5 (4H)-乙酸甲
酯-(L)-樟腦磺酸鹽
7.根據權利要求1所述的I型硫酸氫氯吡格雷的製備方法，其特徵在於， 所述(4)包括: a.在設定pH值條件下，(S)-氯批格雷-(L)-樟腦磺酸鹽
8.根據權利要求7所述的I型硫酸氫氯吡格雷的製備方法，其特徵在於， 所述a包括: 將(S)-氯吡格雷-(L)-樟腦磺酸鹽。 厶$和乙酸乙酯混合得到第五混合物； 採用飽和碳酸氫鈉水溶液調節所述第五混合物的PH值至7.5-8.3，反應，得到第三反應產物； 靜置分層，提取有機相； 對有機相進行純水洗滌； 向洗滌後的所述有機相中加入活性碳和無水硫酸鈉，對所述有機相進行脫色； 減壓過濾，得第一濾液； 在40°C下對第一濾液進行減壓蒸餾，將所述乙酸乙酯蒸發，得到蒸餾濃縮物； 對所述蒸餾濃縮物進行真空減壓蒸餾，得到所述提純的(S)-氯吡格雷游離鹼。
9.根據權利要求7所述的I型硫酸氫氯吡格雷的製備方法，其特徵在於， 所述b包括: 向a中得到的所述提純的(S)-氯吡格雷游離鹼中加入乙酸乙酯，溶解；減壓過濾，得第二濾液； 邊攪拌邊降溫，溫度降至_3°C?_5°C，在所述降溫中當溫度降至0°C後，向所述第二濾液中滴加濃硫酸，反應； 緩慢升溫至18?20°C ; 再恆溫結晶； 減壓過濾，得濾餅； 乾燥所述濾餅得到所述I型硫酸氫氯吡格雷
10.根據權利要求1?9任一項所述的I型硫酸氫氯吡格雷的製備方法，其特徵在於， 所述(3)中所述精製除雜中除的雜質為:外消旋化的雜質
【文檔編號】C07D495/04GK103435631SQ201310386025
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月29日 優先權日:2013年8月29日
【發明者】唐鶴松, 羅華玲, 帥仕平 申請人:成都蓉藥集團四川長威製藥有限公司