1，4-二氫吡啶其製備方法及其用於藥品的用途的製作方法

2023-11-30 11:54:41 2

專利名稱：1，4-二氫吡啶其製備方法及其用於藥品的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有特別強烈的對抗鈣特性的新的化合物。這些化合物用於醫治心絞痛、心臟病發作、高血壓以及其他心血管毛病。
本發明的化合物在化學上與1，4二氫吡啶族的鈣切斷相類似，例如OXODIPINE，本發明的化合物還具有鬆弛心臟和血管肌肉的作用。
由本發明的其中一個發明人進行合成的、特別是用於治療輕度及中度的本質高血壓病所介紹的OXODIPINE(化學式(Ⅰ))，相對於已有了較好的穩定性和效果持久性的HIFEDIPINE(化學式(Ⅱ))來講，穩定性和持久性又有了改善。
本發明的化合物是新的1，4-二氫吡啶，它們對血管具有很強的舒張作用，因而也就具有抗心絞痛和抗高血壓的特性。
這些新的、其化學式(Ⅲ)如下
的化合物，作為OXODIPINE其特徵是含有4-(2，3-亞甲二氧苯基)基團。其中-R1表示直鏈或支鏈，取代或未取代的C1-C4的烷基族，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧乙基;
-R2表示C1-C2基，例如甲基、甲醯基、乙基;
-R3表示氫原子或者取代或未取代的芳族環，例如2-、3-或4-吡啶甲基、噻吩基、4-氟苯基。
不對稱碳(C4)的存在說明有對映體的可能性，有氨基就可以有鹽，例如氫氯化物、硫酸鹽或其他可製藥的有機或無機酸製成的鹽。
同時本發明還涉及到這些化合物的製備方法，該方法在於用化學式(Ⅴ)或(Ⅷ)的乙醯乙酸酯處理2，3-亞甲二氧苯甲醛(Ⅳ)
其中R1、R2、R3與化學式(Ⅲ)中表示的意思相同。該方法的下一步就是用化學式(Ⅶ)或(Ⅹ)的3-氨基巴豆酯來處理生成的化學式(Ⅵ)或(Ⅸ)的α-乙醯-β-(2，3-亞甲二氧苯基)丙烯酸酯。
其中R1、R2、R3仍表示為相同的意思。
CH3其中R1、R2、R3與化學式(Ⅲ)中的意思相同，用合適的取代醇處理雙烯酮來獲取乙醯乙酸酯。
本發明包括化學式(Ⅲ)化合物的合適的藥用製劑，這些藥用製劑可以是口服，或直腸、鼻、舌下或非腸道的途徑用藥。這些製劑含有活性成份和賦形劑的混合物，它們可以為藥學上可接受的具有賦形劑的鹽的形式，賦形劑可以為固體、半固體、液體;它們也可以為口服的膠囊形狀，所以這也就構成了本發明的另一個方面。
通常，活性成份在製劑中的重量為0.1%到99%，例如，注射製劑中的活性成份為0.5%-10%，而口服製劑中的活性成份在10%和80%之間。
在含有本發明化合物的藥劑的情況中，並在口服單位劑量的形式中，活性成份可以與粉末固體進行混合，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇，還可以有小麥澱粉、支鏈澱粉、凍粉或纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或明膠，也可以含有像鎂的硬脂酸鹽、聚乙二醇(Carbowax)這樣的潤滑油，然後再做成片劑或藥丸的果核形狀。
要是人們選擇丸劑，則可用濃縮糖溶液把果核包起來，濃縮糖溶液可以包括阿拉伯樹膠、有或無氧化鈦的滑石粉、或具有在揮發性有機溶液中溶介的成膜劑的滑石粉。為示區別活性物質的不同劑量，也可以加入色劑。
為配製柔軟的膠囊，可把活性成份放在合適的油中溶化，例如橄欖油、芝麻油或花生油。硬的膠囊可以含有活性成份的丸粒，這些丸粒由固體粉末賦形劑做成，例如乳糖、蔗糖、澱粉、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷銅或朋膠，它們也可以含有或不含有潤滑油，如鎂的硬脂酸鹽或硬脂酸。
也可藉助合適的賦形劑配製長效性的或緩效性的藥劑，可以用不同的方法來控制其可用性，微型丸劑或裹糖衣的顆粒、多層核型或微溶型。
再就是可以配製口服的液狀藥劑配劑、糖漿或懸浮液。例如可以用含0.1%到10%重量的活性成份的溶液，其中含有在酒精-水-甘油混合物中的糖，或含有糖精、羧基甲基纖維素或果膠的芳香或非芳香的作為分散劑的丙二醇。
對於非腸道給藥方式，可配製成含0.1%到0.5%本發明活性成份(重量)的水溶液，它們可以形成一些酸的鹽的形成，例如鹽酸、磷酸、酒石酸或其他有機或無機酸，能被穩定的或加緩衝劑的單位溶液劑量，可以方便地放在安瓿或小瓶中。
劑量可以改變並取決於幾個因素，例如病人的狀態，較合適的用量為10到50mg，每天用藥1到3次，對非腸道的用藥劑量通常為1到10mg。
為說明起見，給出製備本發明化合物的一些實施例，但並不構成對本發明的限制。
實施例Ⅰ3-甲基5-〔2-(N-甲氨基)乙基〕1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
將0.5g(0.97m摩爾)的3-甲基5-〔2-(N-甲基-N-苄氨基)乙基〕1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯的氫氯化物(按西班牙專利NO.531033製備)15ml無水乙醇和110mg含(10%鈀)的炭倒入100ml的壓力鍋中。
反應混合物在10Psi氫壓力下持續攪拌20分鐘，然後將混合物在Whatman紙上進行過濾，用以除去催化劑，然後將溶液在真空中進行蒸發。這樣就獲得油狀物，並用二異丙基醚研磨。過濾以後，就收集到0.42g的晶狀粉末。
在TLC中，這氫氯化物產生了單個斑點(氯仿-丙酮5∶1(體積))。
光譜IR(KBr)
3600-2600cm-1(幾個頻帶，胺氫氯化物)1700-1680cm-1(C＝O酯類)將所得的氫氯化物懸浮在5ml的2N鹼溶液中，並將混合物攪拌10分鐘。在用10ml氯仿二次提取以後，就將有機層進行潷析，並通過無水硫酸鈉乾燥，然後在真空下蒸發。則剩餘物就在二異丙基醚中進行結晶。
這下就獲得0.36g(83%)的白色結晶固體。
溶點(PF)＝144-146℃光譜IR(KBr)3310cm-1(N-H，二氫吡啶環)3200cm-1(N-H，正甲氨基乙基側鏈)1715-1700cm-1(C＝O，酯類)1660cm-1(二氫吡啶的C＝C)實施例Ⅱ3-甲基5-〔2-(N-甲醯-N-甲氨基)乙基〕1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯a)2-(N-甲醯-N-甲氨基)乙醇在攪動下將6ml(98m摩爾)的甲基甲酸酯分成二份加入到含有5.2ml(66m摩爾)2(N-甲氨基)乙醇的圓底燒杯中，同時把混合物的溫度維持在50℃以下，這是因為反應會放熱。
攪動40分鐘以後，就在真空下除去剩餘的甲基甲酸酯和在反應過程中生成的甲醇，此時獲得無色液體狀的產品5.8g，該產品用於下個步驟(100%的產率)。
光譜IR(KBr)3600-3100cm-1(具有氫鍵的OH)1650cm-1(C＝O，甲醯胺)b)2-(N-甲醯基N-甲氨基)乙基的乙醯乙酸酯在裝有冷凝器和滴液漏鬥的圓底燒瓶中，將19.27g(187毫摩爾)2-(N-甲醯基-N-甲氨基)乙醇和65mg(0.8毫摩爾)剛熔化了的醋酸鈉加熱到約75～85℃。然後把15.61g(187毫摩爾)烯酮二聚物慢慢滴入，同時將溫度維持在75-85℃範圍內。在結束滴加過程後，將混合物在75-85℃下再攪動1小時。
這下就獲得34.41g(100%)未經蒸餾的、作為下一步驟使用的淺褐色的油狀物。
光譜IR(KBr)1740和1710cm-1(C＝O酯類和酮類)1660cm-1(C＝O甲醯胺)c)2-(N-甲醯基-N-甲氨基)乙基α-乙醯-β-(2，3-亞甲二氧苯基)丙烯酸酯，把2.5g(16.6毫摩爾)2，3-亞甲二氧苯醛和3.2g的2-(N-甲醯基N-甲氨基)乙基乙醯乙酸酯溶解在連到一個含有無水苯的分離器Dean-Stark的7ml的圓底燒杯中，將混合物加熱直至溶介，然後再加入0.06ml哌啶和0.2ml冷透的乙酸。將生成的溶液進行加熱回流1個小時，直至它不再有水除去。冷卻後，用30ml苯進行稀釋並用30ml5%濃度的鹽酸清洗二遍，爾後用30ml濃度為5%的碳酸氫鈉清洗二遍，最後用30ml水進行清洗。將有機層進行潷析，通過無水硫酸鎂乾燥，並在真空下進行蒸發。用15ml醚把生成的油狀物清洗，以便除去未反應的苯醛。把剩餘溶劑蒸發掉以後，就獲得2.7g(51%)稠粘的褐色油狀物，並將此用於下個步驟。
光譜IR(kBr)1720cm-1(C＝O酯)1680-1640cm-1(酮類和甲醯胺類的C＝C及C＝O)d)3-甲基5-〔2-(N-甲醯基-N-甲氨基)乙基〕1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯，將2.7g(8.4毫摩爾)2-(N-甲醯基-N-甲氨基)乙基α-乙醯-β-(2，3-亞甲二氧苯基)丙烯酸酯和0.96g(8.4毫摩爾)甲基3-氨基巴豆酸酯放在10ml的異丙醇中進行溶解。
將混合物在37℃烘箱中維持2天，然後在真空下將溶劑蒸發。用正己烷/二異丙基醚混合物把剩餘油進行處理，以得到結晶的明淨油狀物。通過過濾回收固體並得到2.9g(83%)淡黃色的結晶體。
熔點(PF)＝142-144℃光譜IR(kBr)3260cm-1(吡啶環的N-H)1700-1690cm-1(C＝O酯類)1660-1640cm-1(C＝O甲醯胺及二氫吡啶的C＝C)
實施例Ⅲ3-甲基-5-〔2-(N-甲醯基-N-苄氨基)乙基〕1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯a)2-(N-甲醯基N-苄氨基)乙醇把10g(66毫摩爾)的2-(N-苄氨基)乙醇與7.5ml(121毫摩爾)的甲基甲酸酯進行混合。用3個小時在50-60℃下把混合物進行攪拌，並在真空下將多餘的甲基甲酸酯和生成的甲醇除去，則獲得11.9g未經蒸餾、用於下個步驟的無色液體。(產率100%)。
光譜IR(kBr)3600-3200cm-1(具有氫鍵的OH)1680-1650cm-1(C＝O甲醯胺)b)2-(N-甲醯基-N-苄氨基)乙基的乙醯乙酸酯通過把2-(N-甲醯基N-苄氨基)乙醇和烯酮二聚物如實施例Ⅱb描述的那樣進行反應製取該化合物，把得到的產品用於下面的步驟(100%產率)。
光譜IR(kBr)1760和1730cm-1(酯和酮類的C＝O)1680-1660cm-1(C＝O甲醯胺)c)2-(N-甲醯基-N-苄氨基)乙基α-乙醯基-β-(2，3-亞甲二氧苯基)丙烯酸酯根據實施例ⅡC中描述的方法，將2-(N-甲醯基-N-苄氨基)乙基乙醯乙酸酯與2，3-亞甲二氧苯醛進行反應製取該化合物。
用乙醚/石油醚的混合物處理粗製品，用以除去剩餘的原料苯甲醛，從而得到桔黃色的油狀物(產率55%)光譜IR(kBr)1740cm-1(C＝O酯)1710-1670cm-1(酮和甲醯胺類的C＝C，C＝O)d)3-甲基-5-〔2-(N-甲醯基-N苄氨基)乙基〕1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯該化合物通過用實施例Ⅱd中描述的方法將2-(N-甲醯基N-苄氨基)乙基α-乙醯-β-(2，3-亞甲二氧苯基)丙烯酸酯和甲基3-氨基巴豆酸酯反應而成。
把產品在乙醇中進行重結晶，並得到淺黃色的結晶固體(產率76%)PF＝165-167℃光譜IR(kBr)3300cm-1(二氫吡啶的N-H)1715-1700cm-1(酯類的C＝O)1680-1650cm-1(C＝O，甲醯胺和二氫吡啶環的C＝C)實施例Ⅳ3-甲基-5-｛2-〔N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯，a)2-(N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基)乙醇
將57.6ml(0.72摩爾)的2-(N-甲氨基)乙醇、30ml水和34.02g(0.405摩爾)碳酸氫鈉倒入處於氮氣氛下的圓底瓶中。使勁地攪拌混合物並將其加熱到90-95℃。把30g吡啶甲基氯化物(氫氯化物)做成3份現場配製溶液(每10g放入25ml的水中)分3次加入，添加過程約1個小時，在全部添加完畢以後，再在90-95℃下攪拌3小時，然後真空除水、將剩餘油狀物冷卻，然後過濾，把沉澱的無機鹽分離。用400ml氯仿把濾液稀釋，並用400ml濃度為5%的碳酸氫鈉把生成的溶液清洗二次，再通過無水碳酸鉀進行乾燥。溶劑在降壓下被清除，獲得23.19g(76%)用於下面步驟的未經淨化的清徹的油狀物。
光譜IR(kBr)3600-3200cm-1(具有氫鍵的OH)b)2-(N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基)乙基乙醯乙酸酯。
按照實施例Ⅱb描述的方法，通過將2-(N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基)乙醇和烯酮二聚物進行反應製備該化合物，就獲取一種黑色液體，該液體在TLC中顯示3個點，(氯仿/丙酮，5/1，245nm紫外線燈)。當在8-9mmHg的壓力下把產品加熱到沸點時，該產品是不穩定的，所以未將其淨化就用於下面的步驟中去。
光譜IR(kBr)1740cm-1(酯)1710cm-1(C＝O 酮類)c)2-(N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基)乙基3-氨基巴豆酸酯。
把5g2-(N-甲基N-2(吡啶甲基)氨基)乙基乙醯乙酸酯在有7ml甲醇的裝有溫度計和氣體進口的圓底瓶中進行溶解。用冰-水混合物將溶液冷卻，並把氨通入該溶液，直至反應混合物飽和為止(約2個小時)同時溫度保持在25℃以下。然後對溶液進行真空蒸發，得到一種通過在異丙基醚中沸騰而淨化的黑色油狀物，其後再將不溶部份分離，獲得4.1g桔黃色的油狀物。
光譜IR(kBr)3400和3300cm-1(NH2)1660cm-1(c＝0，共軛酯)1620-1610cm-1(c＝c)d)3-甲基-5-｛2-〔N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯二氫氯化物。
把2.05g(8.7毫摩爾)2-(N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基)乙基3-氨基巴豆酸酯和2g(8毫摩爾)甲基α-乙醯-β-(2，3亞甲二氧苯基)丙烯酸酯溶解在15ml的異丙醇中，讓溶液在37℃溫度下靜置2天，並在真空下除掉溶劑，用異丙基醚在加熱中對剩餘油狀物進行處理，並經過潷析分離收集不溶解部分。把剩下的醚在真空下除去，並將固體放在20ml的異丙醇中進行溶解，在用冰-水混合物進行冷卻以後，把在異丙醇中的1.3ml鹽酸(6.4N)一滴一滴地加入。讓沉澱的固體結晶3天，並經過濾將其分離。在異丙醇中結晶以後，就獲得1.7g(39%)二氫氯化物。
在NMR分析中發現少量的異丙醇，導致化合物結晶的溶劑化作用。
PF＝161-164℃，分介作用。
光譜IR(kBr)3700-2500cm-1(幾種頻帶，氫氯化物狀的胺和吡啶)1710和1690cm-1(C＝0，酯)實施例Ⅴ3-甲基-5｛2-〔N-甲基-N-(4-吡啶甲基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
a)2-(N-甲基-N-(4-吡啶甲基)氨基)乙醇根據實施例Ⅳa中所述的方法，由4-吡啶甲基氯化物和2-(N-甲氨基)乙醇製備成該化合物，因而獲得用於下一個步驟的未淨化的油狀物。(產率79%)光譜IR(kBr)3600-3100cm-1(具有氫鍵的OH)b)2-(N-甲基-N-(4-吡啶甲基)氨基)乙基的乙醯乙酸酯。
如實施例Ⅱb描述的那樣把2-(N-甲基-N-(4-吡啶甲基)氨基)乙醇和烯酮二聚物反應製備該化合物，該產品未經淨化用於下一個步驟。
光譜IR(kBr)1760cm-1(C＝0，酯)1735cm-1(C＝0，酮類)
c)2-(N-甲基-N-(4-吡啶甲基)氨基)乙基3-氨基巴豆酸酯。
該化合物根據實施例Ⅳc描述的方法用相應的乙醯乙酸酯製備。
光譜IR(kBr)3400和3300cm-1(NH2)1660cm-1(C＝0共軛酯)1620-1610cm-1(C＝C)d)3-甲基-5｛2-〔N-甲基-N-(4-吡啶甲基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
該化合物用實施例Ⅳd描述的方法，把甲基α-乙醯-β-(2，3-亞甲二氧苯基)丙烯酸酯和2-(N-甲基-N-(4-吡啶甲基)氨基)乙基的3-氨基巴豆酸酯反應製取的。因為吸水的緣故，所以不可能獲得結晶狀的產品，但通過懸浮在無水乙酸乙酯中可得到非晶，吸溼性的固體狀的產品。然後在真空中進行蒸發(產率為41%)。
光譜IR(kBr)3600-2400cm-1(幾個頻帶，胺和吡啶的氫氯化物)1700-1680cm-1(C＝0，酯)實施例Ⅵ3-甲基-5-｛2-〔N-甲基-N-(3-吡啶甲基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯a)2-(N-甲基-N-(3-吡啶甲基)氨基)乙醇該化合物根據實施例Ⅳa描述的方法，用3-吡啶甲基氯化物和2-〔N-甲氨基)乙醇製備;則獲取直接用於下個步驟而未淨化的油狀物。(產率77%)光譜IR(kBr)3600-3100cm-1(具有氫鍵的OH)b)2-(N-甲基-N-(3-吡啶甲基)氨基)乙基的乙醯乙酸酯就象實施例Ⅱb中描述的那樣，通過把2-(N-甲基-N-(3-吡啶甲基)氨基)乙醇和烯酮二聚物的反應製取該化合物，因而該產品未淨化就用於下一個步驟光譜IR(kBr)1760-1750cm-1(C＝0，酯)1735-1725cm-1(C＝0，酮類)c)2-(N-甲基-N-(3-吡啶甲基)氨基)乙基的3-氨基巴豆酸酯。
該化合物根據實施例Ⅳc描述的方法，用相應的乙醯乙酸酯製取。
光譜IR(kBr)3450和3350cm-1(NH2)1680-1670cm-1(C＝0，共軛酯)d)3-甲基-5-｛2-〔N-甲基-N-(3-吡啶甲基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯二氫氯化物根據實施例Ⅳd所述的方法，通過將甲基α-乙醯-β-(2，3-亞甲二氧苯基的丙烯酸酯和2-(N-甲基-N-(3-吡啶甲基)氨基)乙基的3-氨基巴豆酸酯進行反應獲取該化合物。由於其吸溼性，不能得到晶狀產品，而可以通過在二異丙基醚中沸騰和過濾得到非晶吸溼性的固體狀的產品。然後將產品放在水中溶解，用氯仿清洗並用5N氫氧化鈉鹼化到pH＝10，在用氯仿萃取以後，用無水硫酸鎂將有機相干燥，並將溶劑在真空下蒸發，則可得到在二異丙基醚中的結晶的油狀物，該鹼在139-141℃熔化的淺黃色的結晶粉末。(產率43%)。
光譜IR(kBr)底部的1710和1700cm-1(C＝0，酯)1655和1635cm-1(C＝C)實施例Ⅶ3-甲基-5-｛2-〔N-甲基-N-(4-氟代苄基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯a)2-(N-甲基-N-(4-氟苯基)氨基)乙醇把62.19g(0.828摩爾)的2-(N-甲氨基)乙醇，36ml水和21.73g(0.258摩爾)的碳酸氫鈉倒入帶有磁攪拌器的圓底燒瓶中。將混合物使勁攪拌並加熱到90-95℃。把30g4-氟苯基氯化物一滴一滴地加進去，再把混合物在90-95℃下靜置2小時。當混合物冷卻到室溫以後，加入50ml水並將沉澱的鹽過濾，再用200ml氯仿將過濾液提取二遍，並用50ml水把氯仿相清洗二遍，爾後通過無水硫酸鎂進行乾燥，將溶劑在真空下蒸發以後，就得到28.2g(74.4%)清淨的油狀物，該產品對於用在下一個步驟中是足夠乾淨的了。
光譜IR(kBr)
3600-3200cm-1(OH)1620cm-1(芳族的C＝C)1540cm-1(芳族的)b)2-〔N-甲基-N-(4-氟苄基)氨基〕乙基的乙醯乙酸酯把18.2(99毫摩爾)的2-〔N-甲基-N-(4-氟苄基)氨基〕乙醇和36g無水醋酸鈉的混合物，在裝有磁攪拌器、回流冷凝器、混度計和滴液漏鬥的圓底燒杯中加熱到75-85℃，當達到所需溫度時，將7.67ml(100毫摩爾)的烯酮二聚物一滴一滴地加進去，該溫度維持在75-85℃之間。添加過程完畢以後，在相同的溫度下將混合物攪動一個小時，然後將過剩的烯酮在真空下除去，便得到26.45g(100%)褐色油狀物，該油用於下一個步驟。
光譜IR(kBr)1750cm-1(C＝0，酯)1720cm-1(C＝0，丙酮類)c)2-〔N-甲基-N-(4-氟苄基)氨基〕乙基的3-氨基巴豆酸酯把13.5(50毫摩爾)2-〔N-甲基-N-(4-氟苄基)氨基〕乙基的乙醯乙酸酯溶解在裝有氣體入口和溫度計、並有15ml無水甲醇的圓底燒杯中。將溶液在冰-水浴中進行冷卻，在反應混合物中通入無水氨，並在其中冒泡，直至飽和(通常在2小時內)，同時將溫度維持在25℃以下。將溶劑在真空下蒸發直至獲得黑色的油狀物為止。然後再加100ml石油醚(沸點＝60～80℃)並在強烈的攪動下達到沸騰，其時為10分鐘。此時將固體剩餘物除去。真空下蒸發掉溶劑以後，就得到12.3g(產率92%)桔黃色的油狀物。
光譜IR(kBr)3460和3350cm-1(NH2)1660cm-1(共軛酯)1630cm-1(C＝C)d)3-甲基5-｛2-〔N-甲基-N-(4-氟苄基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯氫氯化物。
把1.5g(6毫摩爾)甲基α-乙醯-β-(2，3-亞甲二氧苯基的丙烯酸酯和1.59g(6毫摩爾)2-〔N-甲基-N-(4-氟苄基)氨基〕乙基的3-氨基巴豆酸酯溶介在7ml的異丙醇中。讓混合物在37℃的烘箱中靜置24小時後，在真空下蒸發掉溶劑，並把剩餘油放在60ml的氯仿中溶介。在加入20ml6N鹽酸以後，將混合物攪拌10分鐘，分離出有機相，並用無水硫酸鎂乾燥之，在真空下蒸發掉溶劑，將剩餘物溶解於10ml的熱丙酮中，並冷卻結晶之，經過濾收集到固體，並用冷丙酮清洗固體。此時就得到1.3g(40%)氫氯化物的產品。
PF＝205-206℃光譜IR(kBr)3700-2500cm-1(幾個頻帶，胺的氫氯化物，和二氫吡啶環的N-H)1715和1710cm-1(C＝0，酯)
實施例Ⅷ3-乙基5-｛2-〔N-甲基-N-(4-氟苄基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯把1g(3.8毫摩爾)乙基α-乙醯-β-(2，3亞甲二氧苯基)的丙烯酸酯和1.01g(3.8毫摩爾)2-〔N-甲基-N-(4-氟苄基)氨基〕乙基的3-氨基巴豆酸酯溶介在6.5ml的異丙醇中，再把溶液在37℃的恆溫箱中靜置24小時，然後在真空下將溶劑蒸發掉，再把剩餘油溶介在55ml的氯仿中，並加入17ml的6N鹽酸。攪動混合物10分鐘，潷析分離有機相層，通過無水硫酸鎂進行乾燥。在真空下除去溶劑以後，就把剩餘油溶解在8ml的熱丙酮中並使其結晶，這樣就獲得0.95g(產率45.7%)氫氯化物的產品。
PF＝221-222℃光譜IR(kBr)3600-2300cm-1(幾種頻帶，胺的氫氯化物，和二氫吡啶環的N-H)1705-1695cm-1(雙重譜線，C＝0，酯類)。
實施例Ⅸ3-甲基5-｛2-〔N-甲基-N-(2-噻吩甲基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯a)2-〔N-甲基-N-(2-噻吩甲基)氨基〕乙醇按照實施例Ⅶa描述的方法，把2-氯甲基噻吩(org.syn-Thesescol.Vol.3page197)和2-(N-甲氨基)乙醇反應製取該化合物，(產品78%)，將該產品未經淨化用於下一個步驟。
光譜IR(kBr)3600-3200cm-1(OH，氫鍵)b)2-〔N-甲基-N-(2-噻吩甲基)氨基〕乙基的乙醯乙酸酯按照實施例Ⅶb所說的方法，把2-〔N-甲基-N-(2-噻吩甲基)氨基〕乙醇和烯酮進行反應製取該化合物，(產率100%)，該產品未經任何淨化用於下面的步驟。
光譜IR(kBr)1760cm-1(C＝0，酯)1730cm-1(C＝0，酮類)c)2-(N-甲基-N-(2-噻吩甲基)氨基)乙基α-乙醯-β-(2，3-亞甲二氧苯基)的丙烯酸酯在裝有含無水苯的Dean-Stark分離器的園底燒杯中存有35ml無水苯，此時將8.55g(56.9毫摩爾)的亞甲二氧苯醛和15g(58.7毫摩爾)2-(N-甲基-N-(2-噻吩甲基)氨基)乙基乙醯乙酸酯倒入燒杯中。把混合物加熱到完全溶解以後，加進2ml哌啶和0.68ml冰冷的醋酸。再將形成的溶液進行加熱回流直至其不再除水為止(1.5小時)。在真空下清除溶劑並把剩餘物用50ml濃度為5%的鹽酸清洗二遍。除掉水相層，而將剩餘油狀物溶解在100ml的氯仿中。再用50ml濃度為10%的氫氧化鈉把氯仿溶液清洗二遍。爾後潷析分離有機相層，並通過無水硫酸鎂乾燥之，並在降壓下清除溶劑。把油狀剩餘物用30ml正己烷和3ml醚的混合物進行清洗，提取未反應的醛。溶劑被除掉，而油狀物在真空下乾燥，這是為了提取最終的一點微量。這下就獲得11.5g(52.6%)桔黃色的油狀物。
光譜IR(kBr)1740cm-1(C＝0，酯)1710cm-1(C＝0，酮類)1680cm-1(C＝C)d)3-甲基5-｛2-〔N-甲基-N-(2-噻吩甲基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯氫氯化物把3g(8.07m·摩爾)2-(N-甲基-N-(2-噻吩甲基)氨基)乙基α-乙醯-β-(2，3-亞甲二氧苯基)丙烯酸酯和0.929g(8.07毫摩爾)甲基3-氨基巴豆酸酯溶介在10ml的異丙醇中。將溶液在37℃下靜置24小時後，在真空下蒸發掉溶劑。把剩餘的油在100ml氯仿中溶解，然後四次各把30ml6N鹽酸加進去攪拌10分鐘。將有機相層進行回收，通過無水硫酸鎂將有機層乾燥，並在真空下清除溶劑。用18ml熱丙酮處理剩餘油狀物，並使其結晶，再經過濾將晶體分離並用冷丙酮清洗，則獲得2.2g(52%)氫氯化物狀的產品。
PF＝207-209℃光譜IR(kBr)3600-2300cm-1(幾種頻帶，胺的氫氯化物，和二氫吡啶環的N-H)
1715-1705cm-1(雙重譜線，酯類的C＝0)實施例Ⅹ3-乙基5｛2-〔N-甲基-N-(2-噻吩甲基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
按照實施例Ⅸd描述的方法，用2-(N-甲基-N-(2-噻吩甲基)氨基)乙基α-乙醯-β-(2，3-亞甲二氧苯基)的丙烯酸酯和乙基的3-氨基巴豆酸酯製備該化合物(產率58.2%)。獲得氫氯化物狀的產品。
PF＝193-195℃光譜IR(kBr)3600-2300cm-1(幾個頻帶，胺的氫氯化物，和二氫吡啶環的N-H)1715-1705cm-1(C＝0，酯)實施例Ⅺ3-異丙基5｛2-〔N-甲基-N-(4-氟苄基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯a)2-(N-甲基-N-(4-氟代苄基)氨基)乙基α-乙醯-β-(2，3-亞甲二氧苯基)的丙烯酸酯按照實施例Ⅸc描述的方法，通過將2，3-亞甲二氧苯醛和2-(N-甲基-N-(4′-氟代苄基)氨基)乙基的乙醯乙酸酯進行反應製取該產品。(產率73.8%)光譜IR(kBr)
1740cm-1(C＝0，酯)1720cm-1(C＝0，酮類)1680cm-1(C＝C)b)3-異丙基5-｛2-〔N-甲基-N-(4-氟代苄基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯氫氯化物。
按照實施例Ⅶd中所述的方法，用異丙基的3-氨基巴豆酸酯和2-(N-甲基-N-(4-氟代苄基)氨基)乙基α-乙醯-β-(2，3-亞甲二氧苯基)丙烯酸酯進行反應製備該化合物，獲得氫氯化物的產品，其產率為36%。
PF＝194-195℃光譜IR(kBr)3600-2400cm-1(幾個頻帶，胺的氫氯化物，和二氫吡啶環的N-H)1720cm-1和1710cm-1(C＝0，酯類)實施例Ⅻ3-異丙基5-｛2-〔N-甲基-N-(2-噻吩甲基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
按照實施例Ⅶd中所述的方法，通過把2-(N-甲基-N-(2-噻吩甲基)氨基)乙基α-乙醯-β-(2，3-亞甲二氧苯基)的丙烯酸酯和異丙基的3-氨基巴豆酸酯進行反應製取該化合物(產率48.3%)。獲得氫氯化物狀的產品。
PF＝180-182℃
光譜IR(kBr)3600-2300cm-1(幾個頻帶，胺的氫氯化物，和二氫吡啶環的N-H)1715cm-1和1705cm-1(C＝0，酯類)下面的實施例說明可把本發明的化合物加入到藥物組份中去的方法。
實施例ⅩⅢ片劑.-每一片藥片含有活性物質10～20.0mg玉米澱粉25.0mg乳糖190.0mg明膠1.5mg滑石粉12.0mg硬脂酸鎂1.5mg實施例ⅪⅤ舌下含片。-每個含片含有活性物質10-20.0mg乳糖85.0mg瓊脂5.0mg滑石粉5.0mg實施例ⅩⅤ軟膠囊.-
每個膠囊含有活性物質10-20.0mg甘油150.0mg聚氧乙烯乙二醇40050.mg蒸餾水150.0mg糖精2.0mg藥理學本發明的化合物通過用「在試管內」的標準方法試驗它們的鈣的抑制性能。一些「在玻璃試管內」其活性最厲害的化合物也可在「體內」進行實驗。
方法1)「在試管內」的試驗對由80mM的KCl使得鼠主動脈攣縮起到的抑制效果。
把斷頭解剖的WISTAR鼠(220-250g)主動脈抽出並放入溫度為34℃的20ml的器官槽中，該器官槽中同時含有下列組分的KREBS溶液(毫摩爾/升)。
NaCl137;KCl2.7;MgCl2-6H2O1.04;CaCl2-2H2O0.8;Na2HP4-H2O0.42;NaHCO311.9;葡萄糖5。該溶液用95%的O2和5%的CO2的混合物進行氧化。(Furchgott和Bhadakron，1956)在2g張力下，經過45分鐘的穩定期後，把KCl加入槽中直至最後濃度為80毫摩爾/升，用以導致動脈的最大收縮。在收縮穩定以後，加入作為對照試驗的物質OXOPIDINE或本發明的化合物，同時至少用10分鐘使其松馳穩定。
把本發明的化合物放入乙醇中溶解，用以生成濃度約為1mg/ml的溶液，用該溶液通過加進含鹽的溶液就可獲得上述所用的10-13-10-7M的稀釋液。用直衰退線法(1a droite de regres-sion)。分析測定50%的抑制濃度(CI.50)2)「在體內」試驗2)1-抗高血壓作用本發明一些化合物的抗高血壓作用的試驗是對有知覺的患有腎性高血壓的老鼠進行的。用一個充氣套墊(manchongonflable)和L.E.5000數字測壓計(LetlcaInstrument，Bar-celone，西班牙)在甦醒著的老鼠的尾巴上來測量收縮的血壓，先是在試驗物質的i.p.用藥之前進行測量，然後在用藥30分鐘、1、2、3、4、和5個小時後進行測量，測量期間，將這些動物放在預熱保暖的塑料的圓筒中。把血壓低於160mmHg的老鼠從實驗中除去。
用i.p.注射時，每一種化合物以5%的懸浮液(CMC)進行用藥。
2)2-DL50(50%致死劑量)按照LICHFIELD和WILCOXON的方法，本發明的幾種化合物的劇毒性在小鼠身上作了測定，體重為20-25g的小鼠每五個為一組，用試驗用的化合物的增大劑量進行了處理，記錄處理7天以後的致死情況，並由此計算出DL50。
2)3-對狗的血管脈作用。
對冠狀血管具有特殊效應的這些物質可以用於醫治心臟的局部缺血，因此，由於它們對冠狀血管的擴張有較佳的作用，這些物質就增加對心肌層的血液氧的提供，同時減少心肌對氧的需求。對提供/消耗氧的平衡所具有的積極作用與改進有待更好衝洗的壁內的血液分配有關。在冠狀動脈劇烈阻塞時，可以增加側脈管血液的流量。
劑量為10和低於10μg/kgi.v.的本發明的實施例Ⅱ中的化合物的作用在麻醉的狗身上作了探索，用於測定-在局部缺血或非局部缺血的範圍內，局部的心肌血液的流量，(心內膜，心外膜)，-心臟內外的流量比例和局部/非局部範圍的流量比例，-其他部位(脾，胰腺，腎，肝，胃，腸，肌，皮肌)中局部血液流量，以便確定化合物作用的選擇性。
按照BERDEAUX和GIUDICELLI(J.Pharmacol.1985-16-59-74和J.Pharmacol.Exp.Ther.1982，221，740-747)技術，對6隻成年狗做了試驗。另外，在冠狀動脈全部梗塞的連續三個短周期(12分鐘)的前後，把血液動力學的參數(心臟頻率、動脈血壓、左心室壓力，心臟的流量，周圍總的阻力，心臟收縮排洩體積，心臟工作功，收縮指數)控制在有規律的時間內，這是因為放射性微小範圍的注射可以估計局部流量。在第一個局部缺血期以後，在注射試驗化合物以前可把參數恢復到正常值，然後再進行第二次梗塞，並且將該過程重複。參數的重複性大約在每次梗塞45分鐘後完成的。
試驗的化合物溶在含水醇液(0.1mg/ml)中按照0.1ml/kgi.v.進行給藥。
結果本發明的化合物在「試管內」試驗中顯示出強烈的對由於kcl引起的老鼠的主動脈攣縮的對抗作用。
得到的數值如下(CI50)實施例1CI50＝1.92±0.91×10-6M實施例2CI50＝5.58±1.20×10-7M實施例3CI50＝8.11±1.44×10-8M實施例4CI50＝2.45±1.56×10-7M實施例5CI50＝9.08±3.70×10-9M實施例6CI50＝5.28±1.08×10-8M實施例7CI50＝2.75±1.00×10-9M實施例8CI50＝4.00±0.70×10-11M實施例9CI50＝1.30±0.57×10-8M實施例10CI50＝9.04±2.18×10-10M實施例11CI50＝4.10±1.52×10-11M實施例12CI50＝2.25±1.33×10-8MOXOPIDINECI50＝3.10±2.1×10-9M在體內試驗中，實施例8和11的化合物顯示如下作用用1mg/kg的劑量時，這些化合物對患腎性高血壓的老鼠具有抗高血壓的作用，可以分別使原來的高血壓降低23%和33%。同時發現實施例11化合物的作用時間超過6個小時，而實施例8化合物的作用時間較短。
這二種化合物對小鼠內腹膜的DL50是實施例8……DL50＝70-80mg/kg實施例11……DL50＝30-40mg/kg
OXODIPINE……DL50＝30-40mg/kg對狗做的試驗說明實施例11的化合物具有使冠狀血管擴張的特性-在非局部缺血區域，該化合物使冠狀血管的阻力降低(-38%P＜0.05)並使心外膜和心內膜的流量增加(分別為+62%P＜0.001，+26%P＜0.05)此時心內/心外比例下降-22%(P＜0.001)。透壁流量上升42%。同時，總的周緣阻力下降20%。因而說明化合物對冠狀血管的作用具有選擇性。(冠狀血管處的阻力降低38%)，動脈血壓和心臟頻率均下降(分別為-13%和-9%)，而收縮性依然未變，不但心臟流量增加(+9%)，而且收縮排洩體積也增加(+18%)。隨著心臟流量及後者負擔(總的周緣阻力)的降低則使心肌氧的消耗減少。
-在局部缺血區域，心外膜的流量增加20%或更多些，心內的流量保持不變，心內/心外的比例下降-21%(P＜0.05)，這些改進與局部區域側動脈血管中的流量增加有密切關係。
在其他組織和器官中，在實施例11化合物的作用下阻力並不改變或稍有點降低，由此說明其活性反應選擇在冠狀血管。
3mg/kg/分鐘或以上的NIFEDIPINE，具有不同的表現，這是因為它不僅降低心肌區域的流量，並且灌注血壓也迅速降低，而心臟跳動頻率上升(SELWYN等，Circ.Res.1979，44，16-22)。
總之，在治療心絞痛中用本發明的化合物具有現實的進步意義。
權利要求
1.其化學式Ⅲ為
的1，4-二氫吡啶的衍生物，其中--R1表示直鏈或支鏈，取代或未取代的C1-C4的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲氧乙基，--R2表示C1-C2基團，例如甲基、甲醯基、乙基，--R3表示氫原子或取代或未取代的芳族環，例如2-，3-或4-吡啶甲、噻吩基、4-氟代苄基，以及用無機或有機酸的可作為藥物的加成鹽。
2.根據權利要求1的3-甲基5-｛2-(N-甲氨基)乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
3.根據權利要求1的3-甲基5-｛2-(N-甲醯基-N-甲氨基)乙基｝-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
4.根據權利要求1的3-甲基5-｛2-(N-甲醯基-N-苄氨基)乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
5.根據權利要求1的3-甲基5-｛2-〔N-甲基-N(2-吡啶甲基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
6.根據權利要求1的3-甲基5-｛2-〔N-甲基-N-(4-吡啶甲基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
7.根據權利要求1的3-甲基5-｛2-〔N-甲基-N-(3-吡啶甲基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
8.根據權利要求1的3-甲基5-｛2-〔N-甲基-N-(4-氟苄基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
9.根據權利要求1的3-乙基5-｛2-〔N-甲基-N-(4-氟苄基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
10.根據權利要求1的3-甲基5-｛2-〔N-甲基-N-(2-噻吩甲基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
11.根據權利要求1的3-乙基5-｛2-〔N-甲基-N-(2-噻吩甲基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
12.根據權利要求1的3-異丙基5-｛2-〔N-甲基-N-(4-氟苄基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
13.根據權利要求1的3-異丙基5-｛2-〔N-甲基-N-(2-噻吩甲基)氨基〕乙基｝1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2，3-亞甲二氧苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯。
14.製備權利要求1的化學式Ⅲ的化合物的方法，包括先用化學式Ⅴ的乙醯乙酸酯處理2，3-亞甲二氧苯醛，這兒R1的意思與權利要求1中的相同，然後用化學式Ⅶ
的3-氨基巴豆酸酯(其中的R2，R3與化學式Ⅲ的相同意義)處理化學式(Ⅵ)
的所在成的α-乙醯-β-(2，3-亞甲二氧苯其)丙烯酸酯，這兒R1仍為相同的意見。
15.製備權利要求1的化學(Ⅲ)化合物的方法，包括先用化學式(Ⅷ)
(在該化學式中R2和R3的意思與化學式Ⅲ中表示的一樣)的乙醯乙酸酯處理2，3-亞甲二氧苯醛，然後用化學式(Ⅹ)
(這兒R1與前面的意思相同)的3-氨基巴豆酸酯處理化學式(Ⅸ)
(式中R2和R3與化學式(Ⅲ)中表示的意思相同)的所生成的α-乙醯-β-(2，3-亞甲二氧苯基)丙烯酸酯。
16.根據權利要求1至13中的任一權利要求的化合物，它可用於醫治心血管紊亂的藥物。
17.含有權利要求1至13中任一權利要求的一種或多種化合物的藥劑組合物，其中還結合藥物可接受的賦形劑。
全文摘要
1，4-二氫吡啶、其製備方法及其用於藥品的用途
文檔編號C07D405/14GK1031531SQ8810653
公開日1989年3月8日 申請日期1988年8月2日 優先權日1987年8月3日
發明者卡洛斯·費爾南德斯託裡哈, 約阿昆·阿爾瓦羅加利亞諾拉莫斯 申請人:德拉格朗熱實驗室(西班牙)公司