治療藥的製作方法

2023-11-30 20:00:06 2

專利名稱：治療藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備新的、具有治療心血管疾病活性的喹諾酮衍生物。
本發明提供了式Ⅰ的喹諾酮衍生物，
式中R1為低級烷基;R2為低級烷基;R3、R4和R5可相同或不同，並且為氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、滷素、滷代低級烷基、滷代低級烷氧基、氰基、苯基或被一個或兩個獨立地選自低級烷基、低級烷氧基和滷素的取代基取代的苯基。
在此所用術語「低級」是指含有1～6個、最好是1～4個碳原子的、直鏈或支鏈的基團。低級烷基取代基包括，例如，甲基、乙基丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基。低級烷氧基取代基包括例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和異丁氧基。低級烷硫基取代基包括例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基和異丁硫基。
術語「滷素」指氟、氯或溴。滷代低級烷基和滷代低級烷氧基取代基最好是氟代的，這些基團的例子有三氟甲基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
當R2、R4和R5中至少有一個為取代的苯基時，其中的取代基可選自低級烷基如甲基或乙基、低級烷氧基如甲氧基或乙氧基、以及滷素如氯或氟。
在優選的式Ⅰ化合物中，R1為低級烷基;R2為低級烷基;R3和R4如前所定義;及R5為氫。
特別優選的式Ⅰ化合物為下述化合物，其中的R1為含1～4個碳原子的烷基;R2為含1～4個碳原子的烷基;R3和R4可以相同或不同，且為氫、含1～4個碳原子的低級烷基、含1～4個碳原子的低級烷氧基、含1～4個碳原子的低級烷硫基、含1～4個碳原子的低級烷基亞磺醯基、含1～4個碳原子的低級烷基磺醯基、滷素、含1～4個碳原子的氟代低級烷基、含1～4個碳原子的氟代低級烷氧基、氰基、苯基或由1～2個獨立地選自含1～4個碳原子的烷基含1～4個碳原子的烷氧基和滷素基團取代的苯基;及R5為氫。
進一步特別優選的式Ⅰ化合物為下述化合物，其中的R1為甲基或乙基;R2為甲基、乙基、異丙基或丁基;R3和R4可以相同或不同，並且為氫、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氰基或苯基;及R5為氫。
尤其優選的式Ⅰ化合物為下述化合物，其中的R1為甲基或乙基R2為甲基;R3和R4可以相同或不同，並且為氫、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基;及R5為氫。
在一組優選的式Ⅰ化合物中，R2為甲基或乙基;R2為甲基;R2為氫、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基;及R4和R5為氫。
具體的式Ⅰ化合物有甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
1-丁基磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸8-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸1，7-二甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸1-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸7-甲氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
乙磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸7-氰基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸1-甲基-7-甲硫基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸1-甲基-7-甲基亞磺醯基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸1-甲基-7-甲磺醯基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸7-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸6，7-二甲氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-三氟甲氧基-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
2-丙基磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-苯基-1，4-二氫喹啉-3-基酯;
甲磺酸6-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;及甲磺酸6-甲氧基-1，7-二甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
一組優選的式Ⅰ化合物可以用式Ⅱ表示
式中R1為低級烷基;R2為低級烷基;R3(在6位)和R4(在7位)可以相同或不同，並且為氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、滷素、滷代低級烷基、滷代低級烷氧基、氰基、苯基或由1～2個獨立地選自低級烷基、低級烷氧基和滷素的基團取代的苯基。
優選的式Ⅱ化合物為下述化合物，其中的R1為含1～4個碳原子的烷基;R2為含1～4個碳原子的烷基;R3和R4可以相同或不同，且為氫、含1～4個碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基、含1～4個碳原子的烷硫基、含1～4個碳原子的烷基亞磺醯基含1～4個碳原子的烷基磺醯基、滷素、含1～4個碳原子的氟代烷基、含1～4個碳原子的氟代烷氧基、氰基、苯基或由1～2個獨立地選自含1～4個碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基或滷素的基團取代的苯基。
在一組優選的式Ⅱ化合物中，R1為甲基或乙基;R2為甲基;R3和R4分別獨立地選自氫、含1～4個碳原子的烷基、含1～4個碳原子的烷氧基和滷素。
優選的式Ⅱ化合物為下述化合物，其中的R1為甲基或乙基;R3為甲基、乙基、異丙基或丁基;以及R3和R4中的一個為氫，而另一個為氫、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氰基或苯基。
在進一步優選的一組式Ⅱ化合物中，R1和R2為甲基，而在R3和R4中，一個為氫，另一個為氫、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。
在一組特別優選的式Ⅱ化合物中，R1和R2為甲基;R3為氫以及R4為氫、甲基、甲氧基、甲硫基、氟、氯、三氟甲基或三氟甲氧基。特別優選的式Ⅱ化合物為甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;甲磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯;以及甲磺酸7-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
在更加特別優選的一組式Ⅱ化合物中，R1和R2為甲基;R3為氯或氟;而R4為氫。特別優選的化合物為甲磺酸6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
一些式Ⅰ化合物可以一種以上結晶形式存在。例如甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯至少可以兩種結晶形式存在，其中每種都具有特徵的紅外光譜。通過，例如，迅速冷卻和攪拌下用一種溶劑如工業用甲醇變性酒精重結晶或加熱固體物(如在160℃)可以把甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯的熱力學上較不穩定的結晶形式轉化成熱力學上較穩定的結晶形式。本發明包括式Ⅰ化合物的每一種結晶形式和其混合物。
本技術領域內的專業人員可以理解，式Ⅰ化合物中的取代基R1、R2、R3、R4和R5中，若有一個或多個含有手性中心，則式Ⅰ化合物可以兩種或多種立體異構體存在。當式Ⅰ化合物含有一個手性中心時，該化合物可以兩種對映體形式存在，並且本發明包括兩種對映體和其混合物。當式Ⅰ化合物含有一個以上手性中心時，該類化合物可以非對映異構體形式存在。本發明包括每一種非對映異構體形式和其混合物。
本發明的化合物可以溶劑合物如水合物的形式存在，本發明包括這些形式和其混合物。
本發明也提供了藥物組合物，其中包括一種上述定義的式Ⅰ化合物和一種可藥用載體。可以被摻合到本發明的組合物中的具體化合物為上述公開的新化合物。
在應用於治療時，式Ⅰ化合物可以口服、直腸給藥、非腸道給藥或局部給藥，最好是口服。這樣，本發明的治療用組合物可以製成各種已知的供口服、直腸、非腸道或局部等途徑給藥的藥物組合物形式。適用於此組合物中的可藥用載體在藥學領域中是眾所周知的。本發明的組合物含有0.1～90%(重量)的式Ⅰ化合物是適宜的。本發明的組合物通常被製成單位劑量形式。
式Ⅰ化合物的治療活性已通過對標準實驗動物進行的各種試驗所證實。這些試驗包括，例如，使一個品系的患自發性高血壓的大鼠口服所述化合物。因此，式Ⅰ化合物可用於降低患高血壓的哺乳動物的血壓。對於哺乳動物(包括人類)，腸道給藥的合適劑量通常為0.01～25mg/kg/天，更普遍的是0.2～10mg/kg/天，可採用一次或分次給藥方式。非腸道給藥的合適劑量通常為0.001～2.5mg/kg/天，特別是0.005～1mg/kg/天。口服給藥最好。
式Ⅰ化合物為作用於小動脈和靜脈血管床的血管舒張藥。因此，式Ⅰ化合物適於治療哺乳動物(包括人類)的局部缺血性心臟病和心力衰竭。合適的劑量如上所述。
通式Ⅰ化合物可以在鹼如氫氧化鈉或三乙胺存在下、由式Ⅲ化合物與低級烷基磺醯化試劑、例如式R2·SO2·Hal(其中Hal為滷素，最好為氯)所示的磺醯滷(例如甲磺醯氯)反應製備，

式Ⅰ化合物也可以通過用式(R1)2SO4所示的烷基化試劑或式R2Y(其中Y為離去基團如滷素，最好為碘)所示的烷基化試劑對式Ⅳ化合物進行烷基化製備，

該反應最好在鹼如碳酸鉀存在下進行。
或者，式Ⅰ化合物可以在無水條件下(例如有分子篩存在)用鹼如1，8-二氮雜環[5.4.0]十一-7-烯使式Ⅴ化合物環化來製備，

式Ⅰ中R3、R4和R5中至少一個為式-S(O)nR(其中R為低級烷基，n為1或2)所示的一個基團的化合物可通過用，例如，過氧羧酸如間氯過氧苯甲酸作為氧化劑氧化相應的n為0或1的式Ⅰ化合物來製備。
式Ⅲ化合物可以用合適的親核試劑如哌啶使R6為低級烷基或芳基的式Ⅵ化合物脫醯基(例如，使R6為苯基的式Ⅵ化合物脫苯甲醯基)來製備，

式Ⅲ化合物也可以由式Ⅶ化合物與，例如，乙二醛(作為與亞硫酸氫鈉加成物)反應製備，其反應方式相似於D.J.Evans和F.W.Eastwood，Aust.J.Chem.，27，537(1974)中所述的由2-甲氨基苯甲醛反應製備已知的R1為甲基，R2、R3和R5都為氫的式Ⅲ化合物的方法。新的式Ⅶ化合物可通過製備已知的式Ⅶ化合物2-甲氨基苯甲醛時所述的相似方法製備。

式Ⅲ化合物(其中在7位的R4為低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基磺醯基、滷代低級烷氧基或氰基)也可以由式Ⅶ化合物(其中R7為保護基例如低級烯基如烯丙基)脫保護基製備，

例如，當R7為烯丙基時，與Wilkinson氏催化劑、氯化三(三苯膦)銠反應製備。
式Ⅳ化合物可以在鹼例如碳酸鉀存在下、由式Ⅸ化合物與低級烷基磺醯化試劑例如式(R2SO2)2O所示的烷磺酸酐如甲磺酸酐反應來製備。

式Ⅴ化合物可以由式Ⅹ化合物與低級烷基磺酸化試劑如甲磺酸銀反應製備，

式中，Z為離去基團例如滷素，最好為氯或溴。
式Ⅵ化合物可以例如在略帶或沒有親核特性的鹼如碳酸鉀存在下由式Ⅺ化合物環合來製備，

式Ⅷ化合物可以由式Ⅻ化合物與適當的親核試劑反應製備，

例如，式Ⅷ化合物中R4為甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基的化合物可以由式Ⅻ化合物分別與甲醇鈉或2，2，2-三氟乙醇鈉反應製備。
式Ⅸ化合物可以用鹼例如醇性氫氧化鈉使式ⅩⅢ化合物水解來製備，

式Ⅹ化合物可以由式ⅩⅣ化合物的甲醯化反應例如與乙酸-甲酸酐反應製備，

Z為滷素的式Ⅹ化合物也可以用滷化試劑對式ⅩⅤ化合物進行滷化反應製備，

例如，式ⅩⅤ化合物與磺醯氯反應後給出Z為氯的式Ⅹ化合物。
式Ⅺ化合物可以任意地在鹼例如三乙胺存在下由式Ⅹ化合物與羧酸或其衍生物(例如苯甲酸鈉)反應製備。
式Ⅺ化合物也可以由式ⅩⅥ化合物的甲醯化反應，例如，與乙酸-甲酸酐反應來製備，

式Ⅻ化合物可以由R4為氟(在7位上)的式Ⅲ化合物製備。這樣，式Ⅲ化合物中的羥基可以，例如，由式Ⅲ化合物先與氫化鈉反應，再與烯丙基溴反應而被烯丙基保護。
式ⅩⅢ化合物可以由式ⅩⅦ化合物與合適的氧化劑如間氯過氧苯甲酸反應製備，

式ⅩⅣ中Z為滷素的化合物可以由式ⅩⅦ化合物的鄰氯乙醯化反應製備，

例如，式ⅩⅧ化合物與氯乙腈反應後，再進行水解可得到Z為氯的式ⅩⅣ化合物。
式ⅩⅤ化合物可以由式ⅩⅨ化合物的甲醯化反應，例如與乙酸-甲酸酐反應製備。

式ⅩⅥ化合物可以用式(R1)2SO4所示的烷基化試劑或式R1Y(其中Y為離去基團例如滷素，最好為碘)所示的烷基化試劑對式ⅩⅩ化合物進行烷基化反應來製備，

該反應在鹼如碳酸鉀存在下進行。
式ⅩⅧ化合物可以由式ⅩⅪ化合物的水解，例如與在工業用含水甲醇變性酒精中的氫氧化鈉溶液反應來製備。

式ⅩⅨ化合物可以由式ⅩⅫ化合物的烷氨化反應，例如，在金屬催化劑如銅存在下、與式R1NH2所示的一級烷基胺如甲胺反應製備，

式中，Z′為離去基團，最好為氯或氟。本技術領域內的專業人員應該理解，式ⅩⅨ和式ⅩⅫ化合物中的酮基可以與烷基胺反應，可能需要進行水解以得到所需的式ⅩⅨ化合物。
式ⅩⅨ化合物也可以用式(R1)2SO2所示的烷基化試劑或式R1Y(其中Y為離去基團例如滷素、最好為碘)所示的烷基化試劑對式ⅩⅩⅢ化合物進行烷基化反應製備，

該反應在鹼如碳酸鉀存在下進行。
或者，式ⅩⅨ化合物可以通過，例如，在乙酸存在下，用鋅粉還原式ⅩⅩⅣ化合物來製備，

式ⅩⅩ化合物可以，例如，在含水氯化銨存在下，用細粉狀鐵還原式ⅩⅩⅤ化合物來製備。

式ⅩⅪ化合物可以用式(R1)2SO4所示的烷基化試劑或式R1Y(其中Y為離去基團如滷素，最好為碘)所示的烷基化試劑對式ⅩⅩⅥ化合物進行烷基化反應來製備，

該反應在鹼如氫化鈉存在下進行。
式ⅩⅩⅤ化合物可以任意地在鹼如三乙胺存在下，由式ⅩⅩⅦ化合物與羧酸或其衍生物例如苯甲酸鈉反應製備，

式中，Z為離去基團，例如滷素，最好為氯或溴。
某些式ⅩⅦ、ⅩⅧ、ⅩⅫ、ⅩⅩⅢ、ⅩⅩⅣ、ⅩⅩⅥ和ⅩⅩⅦ所示的化合物為已知的，而新的化合物可以按製備上述各式所示的已知化合物的相似方法製備，這一點對於本領域內專業人員來說是顯而易見的。
據信，許多上述中間體是新的化合物，這些新中間體形成了本發明的另一方面。
本發明的方法中特別有價值的中間體為式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ所示的化合物。
新中間體式Ⅳ化合物形成了本發明特別優選的一個方面，

式中，R2為低級烷基;R3、R4及R5可以相同或不同，並且為氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、滷素、滷代低級烷基、滷代低級烷氧基、氰基、苯基或被1～2個獨立地選自低級烷基、低級烷氧基和滷素的基團取代的苯基。
一組進一步優選的中間體為式ⅩⅩⅧ所示的新的N-甲醯基化合物，

式中，R1為低級烷基;R3、R4和R5可以相同或不同，它們是氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、滷素、滷代低級烷基、滷代低級烷氧基、氰基、苯基或被1～2個獨立地選自低級烷基、低級烷氧基和滷素的基團取代的苯基;R3為滷素、低級烷碳醯氧基或式-C·CO·R6所示的一個基團，其中R6為低級烷基或芳基;條件是，當R3和R5為氫，R4在基團-COCH2R3的對位，且為氟或氯，而R3為滷素時R1含有多於一個的碳原子。
式ⅩⅩⅧ中R3為低級烷磺醯氧基的化合物為特別優選的中間體，並且具有抗高血壓活性。
一組更進一步優選的中間體為新的、式ⅩⅩⅨ所示的喹諾酮，

式中，R1為低級烷基;R3、R4和R5可以相同或不同，它們是氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、滷素、滷代低級烷基、滷代低級烷氧基、氰基、苯基或被1～2個獨立地選自低級烷基、低級烷氧基和滷素的基團取代的苯基;R9為氫、式-COR6所示的一個基團(其中R6為低級烷基或芳基)或當R3和R5為氫、並且R4為氟、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基、低級烷基磺醯基、滷代低級烷氧基或氰基(在7位)時，R9為低級烯基;條件是，當R3、R4、R5和R9都為氫時，R1含有多於一個的碳原子。
R9為氫的式ⅩⅩⅨ化合物為特別優選的中間體。
特別優選的一組式Ⅱ化合物可以用上述製備式Ⅰ化合物的適當的方法製備。
表1中的式Ⅰ化合物的治療活性已由下述試驗所證實，所述試驗包括給患有自發性高血壓的大鼠口服所述化合物。試驗是按下述方式進行的試驗試驗對象為重180～240g的患有自發性高血壓的Aoki-Okamoto品系的雌性大鼠。在給試驗化合物前，將大鼠分成四隻一組禁食過夜。按下述方式測定血壓。將大鼠置於保持在38℃的箱中使其尾巴從箱孔中伸出。置於箱中30分鐘後，用繞尾根部放置的可吹脹的套箍測量血壓，並用氣動的脈搏傳感器監測動脈脈動。給套箍施加一個大於預期血壓的壓力，然後慢慢地減小該壓力。動脈脈動重新出現的套箍內壓力記為血壓。將大鼠從箱中取出，給每組大鼠口服給定劑量的給定的試驗化合物在0.25%含水羧甲基纖維素中的溶液或懸浮液。除了測量給藥前的血壓外，也對給藥後1.5小時和5小時時的血壓進行測定。與對照試驗相比，在對適當時間間隔內對照組的變化校正過以後，足以達到p＜0.01的有意義水平的血壓降低的程度為9%。因此，校正以後，活性閾值被認為是9%。
式Ⅰ化合物的抗高血壓閾劑量按下述方法測定。
開始時，以一個特別的劑量水平如90mg/Kg來試驗化合物。如果化合物被認為具有足夠的活性(即能使校正後的血壓降等於或大於16%)，那麼以一個較低的劑量如30mg/Kg重新試驗該化合物，以依次降低的劑量試驗後，就可測定出抗高血壓閾劑量(即能使校正後的血壓降低9～16%的藥物劑量)。在特別劑量時無活性的而在下一個最高劑量時能使血壓降等於或大於16%的化合物，其抗高血壓閾劑量指定為在這兩個劑量水平之間的範圍內。
實施例1～29中的最終產物在本試驗中以90mg/Kg劑量或更低的劑量給藥時具有活性，下表1給出了到目前為止所得到的實際結果。其中若一個化合物在特別劑量時具有活性，但還沒有試驗其較低的劑量，則某抗高血壓的閾劑量以小於或等於(≤)上述劑量的數值給出。
表1抗高血壓實施例 閾劑量終產物 (mg/Kg)1(及2，4，18，19，20，28和29) 0.33 15 906 10 to 307(及27) 1 to 38 909 1010 10 to 3011 1012 9013 1014 ≤3015 1016 3017 9021 0.122 3 to 1023 3 to 1024 325 9026 9027 ≤90
本發明可以用下述非限制性實施例來說明，其中混合溶劑的組成按體積給出。新化合用下述一種或多種手段給出其特徵數據元素分析、核磁共振、紅外及質譜。溫度以攝氏度給出。
閃式層析按Still等人的方法進行(J.Org.Chem.，43，2923-5(1978))。
當氫化鈉以礦物油分散體形式使用時，在使用前需用石油醚((b.p.40～60°)洗滌。實施例中引述的重量為洗滌前所用的分散體的重量。
實施例1a)將碳酸鉀(19g)加到苯甲酸(34g)在水(600ml)中的攪拌懸浮液中並用蒸汽浴慢慢溫熱該混合物。15分鐘後，加入2-溴-2′-硝基苯乙酮(68g)和工業用甲醇變性酒精(1l)將得到的混合物加熱回流2小時，再在無外部加熱時攪拌10分鐘，然後在攪拌下用冰/鹽浴迅速冷卻至0～5℃。將混合物保持在此溫度下90分鐘，濾集產物，用水洗滌後得到新化合物苯甲酸2-(2-硝基苯基)-2-氧代乙基酯，m.p.77-80°。
b)將苯甲酸2-(2-硝基苯基)-2-氧代乙基酯(50g)和氯化銨(10.75g)在水(800ml)中的混合物在90℃下攪拌20分鐘。經過20分鐘慢慢地加入鐵粉(80g)。將混合物在95℃下繼續攪拌3小時，並經硅藻土(以商品名CELITE出售)進行熱過濾。濾床用熱(80℃)水(100ml)洗滌後，再用熱(60℃)乙酸乙酯(5×300ml)分次洗滌。合併含水濾液和水洗物，用乙酸乙酯(4×400ml)提取，並將提取液與上述乙酸乙酯洗滌液(已用6M的200ml氯化鈉溶液洗滌過)合併。合併的乙酸乙酯提取物經硫酸鈉乾燥並蒸發後，得到新化合物苯甲酸2-(2-氨基苯基)-2-氧代乙基酯，m.p.125°。
c)在室溫下，將碘甲烷(55.8ml)加到苯甲酸2-(2-氨基苯基)-2-氧代乙基酯(109g)和碳酸鉀(118g)在無水二甲基甲醯胺(400ml)中的攪拌懸浮液中。在此溫度下將混合物攪拌21小時。然後在40℃下攪拌5小時。在60℃下減壓蒸除溶劑，加入水(100ml)，並用二氯甲烷(2×200ml)提取混合物。將合併的提取物用硫酸鈉乾燥，蒸發除去溶劑後得到暗色油狀物。將該油狀物在矽膠柱上以二氯甲烷洗脫進行閃式層析純化。得到了新化合物苯甲酸2-〔2-(甲氨基)苯基〕-2-氧代乙基酯，m.p.85-87°。
d)將乙酸酐(67ml)和甲酸(98%，49ml)的混合物在55℃下攪拌2小時，然後用冰/水浴冷卻至20°。分批加入苯甲酸2-〔2-(甲氨基)苯基〕-2-氧代乙基酯(79.5g)同時保持溫度在30°以下，將混合物攪拌5小時。在60°下減壓蒸除溶劑並將殘留物與石油醚(b.p.40～60°，500ml)一起攪拌2小時。濾集產生的固體，用石油醚(b.p.40～60°，200ml)洗滌後得到新化合物苯甲酸2-〔2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，m.p.100-102°。
e)將苯甲酸2-〔2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯(84g)、碳酸鉀(39.2g)和無水二甲基甲醯胺(1100ml)的混合物在50-60°下攪拌4小時。在60°下減壓除去溶劑，並將殘留物與水(700ml)一起研製。濾集生成的固體，先用水(4×250ml)洗滌，再用乙醚(250ml)洗滌後，得到新化合物苯甲酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.215-217°。
f)在室溫下，將苯甲酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯(45g)、哌啶(16.9ml)和二氯甲烷(700ml)的混合物在氮氣保護下攪拌3天。加入另一份哌啶(3ml)後繼續攪拌1天。在50°下蒸除溶劑，殘留物與乙醚(30ml)一起研製。濾集生成的固體，用乙醚(2×100ml)洗滌後得到3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.243-246°。
g)將3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(30g)溶於氫氧化鈉(8g)在水(440ml)中的溶液中。加入活性碳(3g)，並在40°下攪拌混合物15分鐘。在氮氣下過濾混合物並將濾液在冰/鹽浴上冷卻至0-5°，在30分鐘內滴加甲磺醯氯(15.5ml)，然後將混合物在0-5°下攪拌30分鐘。加入氫氧化鈉水溶液(5M，40ml)，再將混合物在0-5°下攪拌90分鐘。濾集生成的固體物，水(2×50ml)洗後得到粗產物。按與上述相似的方法用另一份甲磺醯氯(15.5ml)處理濾液得到第二份粗產物。將兩批粗產物合併，用工業用甲醇變性酒精(21)結晶後得到新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.208-209°。
實施例2a)在90°下，將2′-氯苯乙酮(182g)、工業用甲醇變性酒精(290ml)、甲胺(33%(w/w)的工業用甲醇變性酒精溶液，313ml)和銅粉(2.8g)的混合物在密封的壓力容器中攪拌5小時。使反應容器冷卻至室溫，倒出反應混合物，並用工業用甲醇變性酒精(2×100ml)洗滌反應容器。將合併的反應混合物和洗滌物在50°下一起攪拌，用10分鐘的時間加入九水硫化鈉(24g)在水(100ml)中的溶液，並繼續攪拌加熱15分鐘，經硅藻土(以商品名CELITE出售)過濾混合物，濾床用工業用甲醇變性酒精(100ml)洗滌。蒸發濾液後得到油狀物，將油狀物與鹽酸(5M，800ml)一起攪拌1小時。用二氯甲烷(600ml，然後2×300ml)提取得到的混合物，並用水(500ml洗滌合併的提取物，經硫酸鎂乾燥並蒸發後得到油狀物，然後進行蒸餾。收集在100-110°和5mmHg下蒸出的餾分，得到2′-(甲氨基)苯乙酮，m.p.36-38°。將上面得到的含水酸相用氫氧化鈉水溶液(比重1.5，230ml)鹼化。用二氯甲烷(先用500ml，再用250ml)提取得到的混合物，然後用水(300ml)洗滌合併的提取液，經硫酸鎂乾燥並蒸發後得到油狀物，用石油醚(b.p.40-60°，200ml)研製後，得到第二批2′-(甲氨基)苯乙酮，m.p.36-38°。
b)將乙酸酐(147.2ml)和甲酸(98%，100.3ml)的混合物在50-60°下攪拌110分鐘後冷卻至室溫，用30分鐘的時間分批加入2′-(甲氨基)苯乙酮(100g)，同時保持溫度在30°以下。將混合物在室溫下攪拌90分鐘，然後冷卻至0°。用20分鐘的時間加入水(512ml)，接著用85分鐘時間加入氫氧化鈉水溶液(比重1.5，288ml)，同時保持溫度在10°以下。將反應混合物轉移至分液漏鬥中，加入二氯甲烷(200ml)，接著加入鹽酸(2M)至pH9，然後分出二氯甲烷層，水層進一步用二氯甲烷(2×200ml)提取。用氯化鈉水溶液(6M，200ml)洗滌合併的二氯甲烷提取液，然後用硫酸鎂乾燥，得到2′-乙醯基-N-甲基甲醯苯胺溶液。
c)在0°和氮氣氣氛下，於2′-乙醯基-N-甲基甲醯苯胺的溶液中滴加磺醯氯(119ml)在二氯甲烷(168ml)中的溶液、將混合物在0°下攪拌2小時，然後用1小時時間於其中滴加冷(5°)水(488ml)。分出二氯甲烷層，用硫酸鎂乾燥後，得到2′-(2-氯乙醯基)-N-甲基甲醯苯胺的溶液。
d)在0°下，於苯甲酸(239.1g)和二氯甲烷(1120ml)的攪拌混合物中加入三乙胺(362.8ml)，並用1小時時間將得到的溶液在氮氣保護下滴加到2′-(2-氯乙醯基)-N-甲基甲醯苯胺的溶液中，同時保持溫度在5°以下。在室溫下將得到的溶液攪拌過夜，用水(2×1250ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥並在50°下蒸降溶劑後，得到固體殘留物。用石油醚(b.p.60-80°，1l)研製後，得到新化合物苯甲酸2-〔2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，m.p.100-102°。
e)用與前述實施例1(e)、1(f)和1(g)中公開的方法相似地處理苯甲酸2-〔2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，得到甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.208-209°。
實施例3a)在80°下，將4′-氟-2′-氯代苯乙酮(40g)、甲胺(33%(w/w)在工業用甲醇變性酒精中的溶液，60ml)工業用甲醇變性酒精(40ml)和銅粉(0.5g)的混合物在密封的壓力容器中攪拌3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物轉移到錐形瓶中。用工業用甲醇變性酒精(2×30ml)洗滌反應器，洗滌液加到反應混合物中。加入九水硫化鈉(2.3g)在水(23ml)中的溶液，並將混合物在50°下加熱10分鐘。將混合物濾過硅藻土(以商品名CELITE出售)。在40°下減壓從濾液中除去溶劑，並於殘留物中加入鹽酸(5M，160ml)。將混合物攪拌大約2小時，然後用二氯甲烷(先用100ml，再用2×60ml)提取合併的提取液經硫酸鎂乾燥並蒸發後，得到新化合物4′-氟-2′-(甲氨基)苯乙酮，為油狀物，在室溫下放置後發生固化。
b)將乙酸酐(26.5ml)和甲酸(98%，17.4ml)的混合物在50-60°下攪拌110分鐘，然後冷卻至室溫。加入4′-氟-2′-(甲氨基)苯乙酮(19.9g)並在室溫下將混合物攪拌過夜。加入水(90ml)，並將混合物在冰/鹽浴上進行攪拌。用30分鐘的時間滴加氫氧化鈉水溶液(比重1.5，50ml)，同時保持溫度在30°以下。用二氯甲烷(3×50ml)提取混合物，合併的提取液用硫酸鎂乾燥後得到2′-乙醯基-5′-氟-N-甲基甲醯苯胺的溶液。
c)在氮氣氣氛下，用45分鐘時間將磺醯氯(20.6ml)在二氯甲烷(30ml)中的溶液滴加到2′-乙醯基-5′-氟-N-甲基甲醯苯胺的溶液中，同時用冰/水冷卻維持溫度在2°以下。將混合物保持在2°以下攪拌3小時。將溫度維持在10°以下用15分鐘時間滴加水(80ml)。分出二氯甲烷層，經硫酸鎂乾燥後，得到2′-(2-氯乙醯基)-5′-氟-N-甲基甲醯苯胺的溶液。
d)在0°下將苯甲酸(42.7g)和三乙胺(64.8ml)溶於二氯甲烷(250ml)中，並在用冰/水浴冷卻、維持溫度在5°以下的同時，用1小時時間將該溶液加到2′-(2-氯乙醯基)-5′-氟-N-甲基甲醯苯胺的二氯甲烷溶液中。在5°下攪拌1小時後，在氮氣保護下將混合物加熱回流16小時。加入另一份三乙胺(16ml)，並將混合物進一步加熱回流16小時、使混合物冷卻至室溫，用水(2×250ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑後得到了新化合物苯甲酸2-〔4-氟-2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，m.p.93-95°。
e)在60°和氮氣保護下，將苯甲酸2-〔4-氟-2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯(28g)、碳酸鉀(13.1g)和無水二甲基甲醯胺(360ml)的混合物攪拌4小時。在60°下蒸壓蒸除溶劑，得到的殘留物用水(3×300ml)研製，然後用乙醚(2×150ml)研製後，得到新化合物苯甲酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯m.p.214-215°。
f)在室溫和氮氣下，將苯甲酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯(10g)、哌啶(3.7ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物攪拌2天。在50°下蒸除溶劑。得到的固體物用乙醚(100ml)研製，收集，並用乙醚(2×100ml)洗滌後，得到新化合物7-氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.283-285°。
g)用冰/水冷卻維持溫度在0-5°之間，將7-氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(4.5g)加到氫氧化物(12g)在水(56ml)中的溶液中並攪拌混合物。用15分鐘時間加入甲磺醯氯(4ml)，然後加入氫氧化鈉水溶液(5M，3ml)。濾集產生的固體，用水(2×20ml)洗滌，用工業用甲醇變性酒精(220ml)進行結晶後，得到新化合物甲磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.212-213°。
實施例4a)在0°下，將4-羥基喹啉-1-氧化物(1g)、甲磺酸酐(2g)和碳酸鉀(2g)在二氯甲烷(20ml)中的混合物攪拌4小時。於混合物中加入水(20ml)，分出二氯甲烷層。水層用二氯甲烷(2×60ml)提取。合併的二氯甲烷層和提取液用硫酸鎂乾燥並蒸發後得到膠狀物，在矽膠柱上用二氯甲烷甲醇(19∶1)洗脫進行閃式層析純化後，得到一固體，m.p.224°。
b)在室溫下，將上述實施例4(a)中得到的固體(0.48g)和碳酸鉀(0.28g)在無水二甲基甲醯胺(20ml)中的混合物攪拌2小時。然後加入碘甲烷(0.15ml)並在室溫下繼續攪拌過夜。減壓蒸除溶劑後，殘留物用水(10ml)研製。得到的混合物用二氯甲烷(3×50ml)提取，並將合併的提取物蒸發至幹，殘留物在矽膠柱上用二氯甲烷甲醇(39∶1)洗脫進行閃式層析純化，然後用工業用甲醇變性酒精(10ml)結晶，得到新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.206-208°。
實施例5將3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(3g)懸浮於二氯甲烷(200ml)中，於懸浮液中加入三乙胺(5.6ml)並在室溫下將混合物攪拌1小時。於懸浮液中加入1-丁基磺醯氯(2.6ml)，將混合物攪拌90分鐘，然後放置過夜。將生成的混合物用水(400ml)。氫氧化鈉水溶液(1M，400ml)洗滌，然後進一步用水(3×300ml)洗滌。二氯甲烷層用硫酸鎂乾燥並蒸發後，得到一固體物，經甲醇(100ml)結晶後，得到新化合物1-丁基磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.143-144°。
實施例6a)在100°下，將2′，3′-二氟苯乙酮(30g)、甲胺(33%(w/w)在工業用甲醇變性酒精中的溶液，46.5ml)、工業用甲醇變性酒精(20ml)和銅粉(1g)的混合物在密封的壓力容器中攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，用工業用甲醇變性酒精(2×30ml)洗出容器中的混合物、加入九水硫化鈉(3.7g)在水(39ml)中的溶液，並將混合物在50°加熱15分鐘。混合物經硅藻土(以商品名CELITE出售)進行過濾，濾床用工業用甲醇變性酒精(50ml)洗滌，合併的濾液和洗滌液蒸發後，給出一油狀物，並將油狀物與鹽酸(5M，120ml)一起攪拌90分鐘。混合物用氫氧化鈉水溶液(5M，120ml)中和。然後用二氯甲烷(先用2×150ml，再用100ml)提取。合併的提取液用氯化鈉水溶液(6M，50ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥後蒸發至幹。殘留物在矽膠柱上用二氯甲烷甲醇(19∶1)洗脫進行閃式層析純化，得到新化合物3′-氟-2′-(甲氨基)苯乙酮，m.p.26-28°。
b)在50°下將乙酸酐(27ml)和甲酸(18.4ml)的混合物攪拌135分鐘，然後冷卻至室溫。再加入3′-氟-2′-(甲氨基)苯乙酮(20.48g)，並將溶液攪拌過夜。在30°下減壓除去過量的乙酸酐，然後將殘留物冷卻至5°。加入水(92ml)，然後滴加氫氧化鈉水溶液(比重1.5)至pH7，同時維持溫度在5°以下。混合物用二氯甲烷(3×35ml)提取，合併的提取液先後用飽和碳酸鈉水溶液(50ml)和氯化鈉(6M，50ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥後，得到2′-乙醯基-6′-氟-N-甲基甲醯苯胺的溶液。
c)在0°和氮氣氣氛下，將磺醯氯(11.9ml)在二氯甲烷(200ml)中的溶液滴加到2′-乙醯基-6′-氟-N-甲基甲醯苯胺的溶液中。將反應混合物在0°攪拌3.25小時。滴加水(100ml)並將混合物攪拌30分鐘。分離二氯甲烷層，用水(160ml)洗脫，經硫酸鎂乾燥，在室溫下減壓除去溶劑。殘留物加到苯甲酸(22.6g)、碳酸鉀(42.5g)、分子篩(4 ，50g)和無水二甲基甲醯胺(200ml)的混合物中，將得到的混合物在室溫下攪拌3小時，然後在60°下攪拌2小時。加入另外的二甲基甲醯胺(600ml)和碳酸鉀(17g)，並將混合物在60°下加熱過夜。將混合物冷卻、過濾，並在60°下減壓蒸除濾液中的溶劑。殘留物先用水(400ml)研製，再用乙醚(400ml)研製。得到的固體物用工業用甲醇變性酒精(200ml)結晶後，得到新化合物苯甲酸8-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.179-181°。
d)將苯甲酸8-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯(10g)、哌啶(3.18g)和二氯甲烷(200ml)的混合物攪拌24小時，加入另外的哌啶(1.7ml)，並繼續攪拌24小時。蒸除溶劑後，殘留物用乙醚(300ml)研製。得到的固體物用氫氧化鈉水溶液(0.1M，100ml)提取，提取液用鹽酸(5M，2ml)中和。濾集生成的沉澱，得到新化合物8-氟-3′-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.248°。
e)將甲磺醯氯(1.1g)加到8-氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(1.83g)和氫氧化鈉(0.6g)在水(15ml)中的溶液中，並將得到的混合物在0～5°內攪拌3小時，攪拌開始20分鐘後，用氫氧化鈉水溶液(5M，2ml)調節pH至9。然後加入另外的甲磺醯氯(1.1g)，並將混合物攪拌105分鐘，同時加入氫氧化鈉水溶液(5M，2ml)以維持pH9。濾集產生的固體，用水(20ml)洗滌，用工業用甲醇變性酒精(100ml)結晶後，得到新化合物甲磺酸8-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.207-209°。
實施例7a)在80°下，將2′，5′-二氟苯乙酮(20g)、甲胺(33% w/w在工業用甲醇變性酒精中的溶液，31ml)、工業用甲醇變性酒精(30ml)和銅粉(0.2g)的混合物在密封的壓力容器中加熱24小時。使反應混合物冷卻至室溫，並將反應混合物用工業用甲醇變性酒精(2×30ml)從容器中洗出。於合併的反應混合物和洗滌液中加入九水硫化鈉(1g)在水(10ml)中的溶液，並將混合物加熱到50°保持15分鐘。將混合物濾過硅藻土(以商品名CELITE出售)，用工業用甲醇變性酒精(50ml)洗滌濾床。合併的濾液和洗滌液蒸發後得到油狀物，並將油狀物與鹽酸(5M，80ml)一起攪拌過夜。用氫氧化鈉水溶液(比重1.5)調節混合物的pH至8-9，然後用二氯甲烷(3×100ml)提取。合併的提取液經硫酸鎂乾燥，蒸餾除去溶劑。殘留物用乙醚(100ml)提取，提取液用活性炭(5g)處理，蒸餾除去溶劑。殘留物在矽膠柱上用二氯甲烷石油醚(1∶1)洗脫，進行閃式層析純化，得到新化合物5′-氟-2′-(甲氨基)苯乙酮，m.p.43-45°。
b)將乙酸酐(4.6ml)和甲酸(3.13ml)的混合物在60°下攪拌2小時，然後冷卻至10°。再加入5′-氟-2′-(甲氨基)苯乙酮(3.0g)並將混合物攪拌過夜。溶液用冰浴冷卻，加入水(20ml)後，滴加氫氧化鈉水溶液(比重1.5)至pH10。混合物用二氯甲烷(3×30ml)提取，合併的提取物用硫酸鎂乾燥後得到2′-乙醯基-4′-氟-N-甲基甲醯苯胺的溶液。
c)在0°和氮氣氣氛下，用10分鐘時間將磺醯氯(3.2ml)在二氯甲烷(20ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液滴加到2′-乙醯基-4′-氟-N-甲基甲醯苯胺的溶液中，並將混合物在0-5°下放置過夜。保持溫度在10°以下的同時加入水(25ml)。分出二氯甲烷層，用水(125ml)洗滌，硫酸鎂乾燥後，得到2′-(2-氯乙醯基)-4′-氟-N-甲基甲醯苯胺的溶液。
d)在0°下，將苯甲酸(6.7g)和三乙胺(9.9ml)在二氯甲烷(80ml)中的溶液加到2′-(2-氯乙醯基)-4′-氟-N-甲基甲醯苯胺的溶液中。將混合物在室溫下攪拌24小時，然後加熱回流2小時。混合物用水(2×50ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥。蒸餾除去溶劑，將殘留物加到碳酸鉀(1.76g)和無水二甲基甲醯胺(30ml)中。在60°和氮氣下將混合物加熱6小時。加入另外的碳酸鉀(1.0g)，繼續加熱6小時。在60°下減壓除去溶劑，殘留物用水(30ml)研製，濾集固體物，得到新化合物苯甲酸6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.188-190°。
e)在室溫和氮氣下，將苯甲酸6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯(1.90g)、哌啶(0.9ml)和無水二氯甲烷(50ml)的混合物攪拌24小時。蒸餾除去溶劑殘留物用乙醚(100ml)研製，濾集產生的固體，得到新化合物6-氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.104-106°。
f)將6-氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(1.0g)加到活性炭(0.5g)、氫氧化鈉水溶液(5M，4ml)和水(20ml)的混合物中，並將得到的溶液加熱至40°，然後過濾。將攪拌的濾液冷卻至5°，用3小時的時間加入甲磺醯氯(3×2ml)，同時加入氫氧化鈉水溶液(5M)以維持pH為約9。濾集產生的固體，用水(2×10ml)洗滌，用工業用甲醇變性酒精(30ml)結晶。得到新化合物甲磺酸6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.188-189°。
實施例8在室溫和氮氣下，將如實施例3a～f所述的那樣得到的7-氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(2.0g)加到氫化鈉(0.44g 66%礦物油分散液)在無水二甲基甲醯胺(15ml)中的攪拌懸浮液中，繼續攪拌15分鐘，然後冷卻至0°。加入烯丙基溴(1.3ml)在二甲基甲醯胺(15ml)中的溶液，並繼續攪拌3.5小時。加入甲醇(2ml)，在60°下減壓蒸除混合物中的溶劑。將水(60ml)加到殘留物中，並用二氯甲烷(3×100ml)提取混合物。合併的提取液用硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑得到固體物，用乙醚(30ml)研製後，得到新化合物3-烯丙氧基-7-氟-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.158-159°。
b)將2，2，2-三氟乙醇(7.0ml)加到氫化鈉(4.0g 50%礦物油分散液)在二噁烷(60ml)中的攪拌懸浮液中。30分鐘後，加入3-烯丙氧基-7-氟-1-甲基-4-喹諾酮(2.8g)，並將混合物加熱回流24小時。在40°下減壓蒸發溶劑。殘留物溶於水(150ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)提取該溶液。合併的提取液用硫酸鎂乾燥，蒸發後得到新化合物3-烯丙氧基-1-甲基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-喹諾酮，m.p.120°c)將3-烯丙氧基-1-甲基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-喹諾酮(2.40g)、氯化三(三苯膦)銠(200mg)，和含水工業用甲醇變性酒精(60ml，90%工業用甲醇變性酒精)的混合物加熱回流48小時。加入鹽酸(5M，5ml)將混合物攪拌1小時，然後蒸發至幹。殘留物與氫氧化鈉水溶液(5M，10ml)一起攪拌後過濾。濾液用鹽酸(5M，10ml)中和，濾集產生的固體，得到新化合物3-羥基-1-甲基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-喹諾酮，m.p.151°。
d)在0°和氮氣氣氛下，將3-羥基-1-甲基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-喹諾酮(0.40g)、氫氧化鈉水溶液(5M，0.43ml)和水(10ml)的混合物進行攪拌。攪拌下加入甲磺醯氯(0.25g)，並用氫氧化鈉水溶液(5M，0.5ml)調節pH至9。濾集產生的固體，用水(10ml)洗滌，用工業用甲醇變性酒精(10ml)結晶後，得到新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.110-112°。
實施例9a)在100°下，將4′-甲基-2′-氯苯乙酮和4′-氯-2′-甲基苯乙酮(98g)〔在C.R.Noller和R.Adams，J.Amer.Chem.Soc.，46，1892(1924)中所述的條件下由3-氯甲苯和乙醯氯反應獲得〕、甲胺(33% w/w在工業用甲醇變性酒精中的溶液，130ml)，銅粉(3g)和工業用甲醇變性酒精(150ml)的混合物在密封的壓力容器中攪拌過夜。冷卻後，加入另外的甲胺溶液(130ml)，密封壓力容器，將混合物在100°下攪拌過夜。用工業用甲醇變性酒精(2×200ml)將冷卻的混合物從反應容器中洗出，然後加熱至60°。加入九水硫化鈉的水溶液(6.1g在60ml水中)，將混合物在60°下攪拌15分鐘，經硅藻土(以商品名CELITE出售)過濾。濾床用工業用甲醇變性酒精(2×100ml)洗滌，合併濾液和洗滌液，然後減壓蒸發至幹。殘留物與鹽酸(5M，400ml)一起攪拌2.75小時，用氫氧化鈉水溶液(比重1.5)鹼化生成的水溶液至pH8-9。混合物用二氯甲烷(先用600ml，再用2×400ml)提取，合併的提取液用硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑。殘留物溶於乙醚(500ml)中，用鹽酸(5M，3×150ml)提取該溶液。棄去乙醚溶液。用氫氧化鈉水溶液(比重1.5)將含水提取物鹼化至pH8，然後用乙醚(2×250ml)提取。合併的乙醚提取液用硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑。將殘留物減壓蒸餾，得到新化合物4′-甲基-2′-(甲氧基)苯乙酮，m.p.47°。
b)將乙酸酐(23.3ml)和甲酸(15.9ml)的混合物在50-60°下攪拌90分鐘，然後用冰/鹽浴冷卻至0-5°。加入4′-甲基-2′-(甲氨基)苯乙酮(17.25g)，並將溶液在20°下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至0°，滴加水(80ml)，同時維持溫度在8°以下。再滴加氫氧化鈉水溶液(比重1.5，60ml)，同時維持溫度在10°以下。將混合物用二氯甲烷(3×30ml)提取，合併的提取物用氯化鈉水溶液(6M，100ml)洗滌，硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，殘留物在矽膠柱上用二氯甲烷甲醇(100∶1)洗脫進行閃式層析純化，得到了新化合物2′-乙醯基-5′-甲基-N-甲基甲醯苯胺，m.p.58-60°。
c)在0°下，用20分鐘時間將磺醯氯(10.9ml)滴加到2′-乙醯基-5′-甲基-N-甲基甲醯苯胺(17.0g)在二氯甲烷(200ml)中的溶液中，然後將生成的溶液在0-5°下攪拌4小時。滴加水(100ml)，同時用冰/鹽浴維持溫度不超過0°。分出二氯甲烷層，用水(100ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥後，得到2′-(2-氯乙醯基)-5′-甲基-N-甲基甲醯苯胺的溶液。
d)將苯甲酸(30.3g)和三乙胺(50.1ml)在二氯甲烷(150ml)中的溶液在0°下用15分鐘時間滴加到上述得到的2′-(2-氯乙醯基)-5′-甲基-N-甲基甲醯苯胺的溶液中。允許得到的溶液溫熱至室溫，然後加熱回流過夜。冷卻後，將反應混合物用水(2×200ml)洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸發後，得到苯甲酸2-〔4-甲基-2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯粗品。
e)將上述得到的苯甲酸酯(8.7g)、碳酸鉀(4.85g)和二甲基甲醯胺(135ml)的混合物在60°下攪拌24小時。將冷卻的混合物過濾，固體殘留物用二甲基甲醯胺(50ml)洗滌在60°下減壓蒸發合併的濾液和洗滌液。殘留物與水(150ml)一起研製，然後用乙醚(100ml)研製，最後用丙酮(40ml)研製，得到了新化合物苯甲酸1，7-二甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.200-202°。
f)在室溫和氮氣下，將苯甲酸1，7-二甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯(1.45g)、哌啶(0.49ml)和二氯甲烷(14ml)的混合物攪拌3天。加入另外的哌啶(0.13ml)，再將混合物攪拌過夜。蒸除溶劑，殘留物與乙醚(20ml一起研製，得到新化合物3-羥基-1，7-二甲基-4-喹諾酮，m.p.268°。
g)將三乙胺(1.3ml)加到3-羥基-1，7-二甲基-4-喹諾酮(0.91g)和甲磺醯氯(0.56ml)在二氯甲烷(30ml)中的攪拌懸浮液中，並將得到的溶液攪拌90分鐘。蒸除溶劑，殘留物用工業用甲醇變性酒精(5ml)結晶。得到的結晶用水(5ml)研製並乾燥後，得到新化合物甲磺酸1，7-二甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.139-141°。
實施例10a)將乙酸酐(23ml)和甲酸(15.5ml)的混合物在50°下攪拌4小時，然後在冰/鹽浴上冷卻至0°。用15分鐘時間將2′-(乙氨基)苯乙酮(20.5g)分成若干小部分加入，再將混合物在室溫下放置1小時。將混合物冷卻至0°，先後滴加水(100ml)和氫氧化鈉水溶液(比重1.5，10ml)，同時保持溫度在10°以下，得到的混合物用二氯甲烷(4×100ml)提取，合併的提取液用硫酸鎂乾燥後，得到2′-乙醯基-N-乙基甲醯苯胺的溶液。
b)在0°下將磺醯氯(12.7ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液滴加到2′-乙醯基-N-乙基甲醯苯胺的溶液中，並將混合物在0°下攪拌4小時。然後加入水(110ml)，同時保持溫度在10°以下，分出二氯甲烷層，用水(110ml)和氯化鈉水溶液(6M，250ml)洗滌，然後用硫酸鎂乾燥，得到2′-(2-氯乙醯基)-N-乙基甲醯苯胺的溶液。
c)在0°下，用20分鐘時間將苯甲酸(43.4g)和三乙胺(72.3ml)在二氯甲烷(200ml)中的溶液滴加到2′-(2-氯乙醯基)-N-乙基甲醯苯胺的溶液中。使混合物溫熱至室溫過夜，然後加熱回流6小時。冷卻後，將反應混合物用水(3×250ml)洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸除溶劑後，得到新化合物苯甲酸2-〔2-(N-乙基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，m.p.78-80°。
d)將苯甲酸2-〔2-(N-乙基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯(21.2g)、碳酸鉀(11.82g)和無水二甲基甲醯胺(330ml)的混合物在60°下攪拌15小時。將反應混合物過濾，殘留物用二甲基甲醯胺(150ml)洗滌。在60°下減壓蒸發合併的濾液和洗滌液，殘留物用水(200ml)研製後，再用丙酮(2×30ml)研製，得到新化合物苯甲酸1-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.190-192°。
e)在室溫和氮氣下，將苯甲酸1-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯(6.29g)、哌啶(2.1ml)和二氯甲烷(60ml)的混合物攪拌3天。加入另外的哌啶(0.5ml)，並將混合物攪拌24小時。蒸除溶劑，將殘留固體物用乙醚(20ml)研製，得到新化合物1-乙基-3-羥基-4-喹諾酮，m.p.180-182°。
f)將三乙胺(5.6ml)加到1-乙基-3-羥基-4-喹諾酮(3.74g)和甲磺醯氯(2.3ml)在二氯甲烷(80ml)中的攪拌懸浮液中，並將生成的溶液攪拌90分鐘。將該溶液用水(50ml)洗滌，並用硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，殘留物用工業用甲醇變性酒精(10ml)結晶，得到新化合物甲磺酸1-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.141-143°。
實施例11a)將如實施例8(a)中所述的那樣製備的3-烯丙氧基-7-氟-1-甲基-4-喹諾酮(2.1g)、甲醇鈉(3g)和無水甲醇(50ml)混合物加熱回流4天。加入醇性鹽酸中和該溶液，並加入氯化三(三苯膦)銠(0.2g)。將混合物加熱回流3天，然後用醇性鹽酸酸化至pH1。減壓蒸除溶劑，殘留物與氫氧化鈉水溶液(0.5M，50ml)一起攪拌並過濾。濾液用鹽酸(5M，5ml)中和，濾集沉澱，用水(2×10ml)洗滌後，得到新化合物3-羥基-7-甲氧基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.228°b)在室溫下，將甲磺醯氯(0.88ml)加到3-羥基-7-甲氧基-1-甲基-4-喹諾酮(0.7g)和三乙胺(2.4ml)在無水二氯甲烷(100ml)中的攪拌懸浮液中，並將生成的溶液攪拌3小時。加入水(50ml)並分層。二氯甲烷層用硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑。將殘留物在矽膠柱上用二氯甲烷甲醇(19∶1)洗脫進行閃式層析純化，用乙腈甲醇(20∶1，10ml)結晶，得到新化合物甲磺酸7-甲氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.163°。
實施例12在室溫下，將乙磺醯氯(1.5ml)加到如實施例3a-f所述那樣得到的7-氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(3.0g)三乙胺(4.35ml)和無水二氯甲烷(100ml)的攪拌混合物中，並將生成的溶液攪拌5分鐘，然後保持在室溫下過夜。加入另外的乙磺醯氯(0.2ml)，並將該溶液在室溫下攪拌4小時，然後在此溫度下保持3天。將混合物過濾，濾液用水(2×150ml)洗滌。二氯甲烷溶液用硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑後，得到殘留物，用工業用甲醇變性酒精(100ml)結晶。固體物用乙醚(100ml)研製後，再用水(500ml)研製，得到了新化合物乙磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.154-156.5°。
實施例13a)將氫氧化鉀(50.4g)、4-氯-7-三氟甲基喹啉-1-氧化物(21.8g)和工業用甲醇變性酒精(800ml)的混合物加熱回流150分鐘。蒸發溶劑，殘留物用水(600ml)研製後過濾。濾液在冷卻下用冰乙酸(150ml)中和，濾集生成的沉澱，用水(50ml)洗滌後乾燥。粗產物用甲醇結晶後得到新化合物4-羥基-7-三氟甲基喹啉-1-氧化物，m.p.208-210°。
b)在0°下將4-羥基-7-三氟甲基喹啉-1-氧化物(2.0g)，甲磺酸酐(1.7g)和碳酸鉀(1.3g)在二氯甲烷(100ml)中的混合物攪拌2小時。然後加入另外的甲磺酸酐(1.7g)和碳酸鉀(1.3g)，並在室溫下將混合物攪拌過夜，加水(50ml)，並濾集沉澱的固體物，得到第一批固體，m.p220°。分離濾液的二氯甲烷層，再將水層用二氯甲烷(2×25ml)提取。將合併的二氯甲烷層和提取液蒸乾。殘留物在矽膠柱上用二氯甲烷甲醇(20∶1)洗脫進行閃式層析純化，得到第二批固體，m.p.220°。
c)將硫酸二甲酯(26.1ml)加到上述實施例13(b)中得到的固體(7.19g)和碳酸鉀(75.5g)在無水2-丁酮(350ml)中的攪拌懸浮液中，並將生成的混合物加熱回流5小時。蒸除溶劑，得到的殘留物用二氯甲烷(先用600ml，再用400ml)提取;合併的提取液用硫酸鎂乾燥後蒸除溶劑。將殘留物閃式層析純化，先在矽膠柱上用二氯甲烷甲醇(75∶1)洗脫，再在矽膠柱上用乙酸乙酯洗脫，最後用工業用甲醇變性酒精(150ml)結晶，得到了新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.218°。
實施例14a)在95°下，將如實施例8a所述的那樣得到的3-烯丙氧基-7-氟-1-甲基-4-喹諾酮(2.3g)、氰化鉀(1.0g)、18-冠醚-6(5.0g)和二甲基甲醯胺(200ml)的混合物攪拌2天。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(600ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)提取。合併的提取液用水(2×200ml)洗滌後用硫酸鎂乾燥並蒸除溶劑。殘留物與乙醚(50ml)一起研製，並將生成的固體加到氰化鉀(1.0g)、18-冠醚-6(5.0g)和二甲基甲醯胺(200ml)的混合物中。將生成的溶液在140°下攪拌16小時，然後允許冷卻至60°。在60°下減壓蒸除溶劑，殘留物在水(100ml)和二氯甲烷(200ml)之間進行分配。將二氯甲烷溶液用硫酸鎂乾燥並通過矽膠(30g)過濾。濾床用二氯甲烷(5×100ml)洗滌，將合併的濾液和洗滌液蒸發，得到3-烯丙氧基-7-氰基-1-甲基-4-喹諾酮粗品。
b)將3-烯丙氧基-7-氰基-1-甲基-4-喹諾酮粗品(1.2g)、氯化三(三苯膦)銠(0.1g)和乙醇(200ml)的混合物加熱回流2天。加入鹽酸(1M，10ml)，再將混合物加熱回流2小時，然後在50°下減壓蒸發溶劑。殘留物用氫氧化鈉水溶液(1M，50ml)提取，提取液用鹽酸(12M，4ml)中和、濾集生成的固體並用水(10ml)洗滌，得到了新化合物7-氰基-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.305°。
c)在0-5°下，將甲磺醯氯(1.0ml)加到7-氰基-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(0.4g)和三乙胺(2.0ml)在無水二氯甲烷(200ml)中的攪拌懸浮液中，並將生成的溶液攪拌2小時。將該溶液用水(2×50ml)洗滌。硫酸鎂乾燥並蒸除溶劑。殘留物在矽膠柱上用二氯甲烷甲醇(40∶1)洗脫進行閃式層析純化，接著用乙醚(10ml)研製，得到了新化合物甲磺酸7-氰基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.268°。
實施例15a)將如實施例8a所述的那樣得到的3-烯丙氧基-7-氟-1-甲基-4-喹諾酮(8.0g)、硫代甲醇鈉(5.0g)和二甲基甲醯胺(200ml)的混合物在室溫下攪拌過夜，然後在60°下攪拌6小時。加入鹽酸(5M，20ml)，在60°下減壓除去溶劑。殘留物用工業用甲醇變性酒精(2×100ml)提取後，得到3-烯丙氧基-1-甲基-7-甲硫基-4-喹諾酮的工業用甲醇變性酒精溶液。
b)將氯化三(三苯膦)銠(0.1g)加到3-烯丙氧基-1-甲基-7-甲硫基-4-喹諾酮的溶液中，並將混合物加熱回流2天。滴加鹽酸(5M，20ml)後，再將混合物加熱回流2小時。在50°下減壓蒸發溶劑，得到的殘留物用氫氧化鈉水溶液(1M，100ml)提取。提取液用鹽酸(5M，20ml)中和，濾集固體物。固體物用水(50ml)洗滌並乾燥後，得到了新化合物3-羥基-1-甲基-7-甲硫基-4-喹諾酮，m.p.237°。
c)在0-5°下將甲磺醯氯(2.2ml)加到3-羥基-1-甲基-7-甲硫基-4-喹諾酮(4.2g)和三乙胺(5.28ml)在無水二氯甲烷(200ml)中的攪拌懸浮液中，並將生成的溶液攪拌2小時。加入另外的三乙胺(5.28ml)和甲磺醯氯(2.2ml)，並繼續在室溫下攪拌過夜。將該溶液用水(2×100ml)洗滌並用碳酸鎂乾燥。蒸除溶劑，將殘留物用工業用甲醇變性酒精(300ml)結晶，然後用工業用甲醇變性酒精(300ml)重結晶，得到了新化合物甲磺酸1-甲基-7-甲硫基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.182°。
實施例16將間氯過氧苯甲酸(0.98g，純度55%)在二氯甲烷(150ml)中的溶液用硫酸鎂乾燥，並將過濾後的溶液冷卻至0°。加入如實施例15所述的那樣得到的甲磺酸1-甲基-7-甲硫基-4-氧代-1，4-4-二氫喹啉-3-基酯(0.94g)並將生成的溶液在0°下攪拌2小時。將該溶液用亞硫酸鈉水溶液(1M，15ml)洗滌後，用碳酸氫鈉水溶液(1M，50ml)洗滌，再用硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，殘留物在矽膠柱上用二氯甲烷甲醇(10∶1)洗脫進行閃式層析純化，經工業用甲醇變性酒精(50ml)結晶後，得到新化合物甲磺酸1-甲基-7-甲基亞磺醯-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.248°。
實施例17將如實施例15所述的那樣得到的甲磺酸1-甲基-7-甲硫基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯(0.46g)加到預先用硫酸鎂乾燥過的間氯過氧苯甲酸(1.0g，純度55%)在二氯甲烷(200ml)中的溶液中，並在室溫下將混合物攪拌過夜。加入二氯甲烷(300ml)，將生成的溶液先後用亞硫酸鈉水溶液(1M，20ml)和碳酸氫鈉水溶液(1M，100ml)洗滌，並用硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，殘留物先後用二氯甲烷乙醚(1∶5，120ml)和工業用甲醇變性酒精(100ml)進行結晶後，得到了新化合物甲磺酸1-甲基-7-甲磺醯基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.258-260°。
實施例18a)蒸除如實施例2(c)所述的那樣得到的2′-(2-氯乙醯基)-N-甲基甲醯苯胺溶液中的溶劑，並將得到的油狀物在矽膠柱上用二氯甲烷甲醇(100∶1)洗脫進行高壓液相層析純化。將2′-(2-氯乙醯基)-N-甲基甲醯苯胺(5.0g)加到甲磺酸銀(10g)在無水乙腈(200ml)中的溶液中，並將混合物在60-65°下保持在黑暗處加熱5天。將冷卻的混合物過濾，並在40°下減壓蒸發濾液。殘留物用二氯甲烷(50ml)提取，並通過硅藻土(以商品名CLARCEL出售)過濾。蒸除濾液中的溶劑，殘留物在矽膠柱上用二氯甲烷甲醇(100∶1)洗脫進行高壓液相層析純化，得到了新化合物甲磺酸2-〔2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，m.p.67-69°。該產物用工業用甲醇變性酒精乙醚(1∶10)結晶後，得到了甲磺酸2-〔2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，m.p.74.5-75°。
b)將分子篩(0.75g，4 )，活化並碾碎)加到甲磺酸2-〔2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯(0.10g)在甲苯(50ml)中的50°的溶液中，將得到的混合物在50°下攪拌過夜。加入1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕-十一烯-7(0.25ml)，再將混合物在50°下攪拌4小時，然後過濾，並在50°下減壓蒸發濾液中的溶劑。殘留物用工業用甲醇變性酒精(2ml)研製，並用工業用甲醇變性酒精(2×1ml)洗滌生成的固體，得到了新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.206-208°。
實施例19a)用15分鐘時間將如實施例2(c)所述的那樣得到的2′-(2-氯乙醯基)-N-甲基甲醯苯胺(3.3g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液滴加到攪拌的氫氧化鈉水溶液(1M，31ml中，同時保持溫度在15°。將混合物在15°下攪拌5分鐘，分離水相用二氯甲烷(25ml)洗滌。在0°下將鹽酸(5M，6ml)加到水相中，濾集產生的沉澱，用水(3×20ml)洗滌後得到3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.235-240°。
b)按先前實施例1(g)中所公開的方法同樣地處理3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，得到了甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
實施例20a)在0°和氮氣下，將甲醇鈉(17.75g)加到攪拌著的如實施例2a-d所述的那樣獲得的苯甲酸2-〔2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯(186g)在二氯甲烷(1300ml)中的溶液中，由於放熱，溫度可升至25-30°。將混合物重新冷卻至0°，加入第二部分甲醇鈉(17.75g)，再次出現放熱，將得到的混合物攪拌1小時。然後將甲醇鈉(35.5g)分成相等的兩份再次加入，並將產生的混合物在0-19°下攪拌1小時。用70分鐘時間加入水(1860ml)，同時保持溫度在6°以下。分相，二氯甲烷層用氫氧化鈉水溶液(0.5M，930ml提取。將合併的水相和提取液用二氯甲烷(930ml)洗滌，然後冷卻至0°。滴加鹽酸(5M，300ml)至pH3-4，接著滴加氫氧化鈉水溶液(5M，38ml)，然後滴加碳酸氫鈉水溶液(1M，250ml)至pH8。濾集產生的固體，用水(3×200ml)洗滌，得到3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.239-241°。
b)如先前在實施例1(g)公開的那樣地處理3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，得到了甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
實施例21a)在室溫和氮氣下，用20分鐘將1-〔4-氯-2-(甲氨基)苯基〕-2-甲基亞磺醯基乙酮(17g)在冰乙酸(35ml)和無水乙醇(35ml)的混合物中的溶液滴加到攪拌著的、鋅粉(22.5g)在乙酸(20ml)和無水乙醇(35ml)中的懸浮液中。在室溫下攪拌24小時後，將反應混合物通過硅藻土(以商品名CELITE出售)過濾，濾床用冰乙酸(200ml)洗滌。於合併的濾液和洗滌液中加入水(600ml)，混合物用二氯甲烷(3×200ml)提取。合併的提取液用硫酸鎂乾燥並蒸除溶劑，得到了新化合物4′-氯-2′-(甲氨基)苯乙酮，m.p.65-66°。
b)將乙酸酐(12ml)和甲酸(8ml)的混合物在55°加熱3小時，然後冷卻至室溫。再加入4′-氯-2′-(甲氨基)苯乙酮(9.7g)，並在室溫下將混合物攪拌過夜。加入水(40ml)後，將混合物在冰/鹽浴上攪拌，加入氫氧化鈉水溶液(比重1.5，22ml)進行中和，同時保持溫度在30°以下。反應混合物用二氯甲烷(3×50ml)提取，合併的提取液用硫酸鎂乾燥得到了2′-乙醯基-5′-氯-N-甲基甲醯苯胺的溶液。
c)在氮氣下，將磺醯氯(9ml)在二氯甲烷(15ml)中的溶液滴加到2′-乙醯基-5′-氯-N-甲基甲醯苯胺的溶液中同時保持溫度在0-1°。然後滴加水(40ml)，同時保持溫度在0-10°。將混合物繼續攪拌5分鐘，然後分出二氯甲烷層，用硫酸鎂乾燥後，得到5′-氯-2′-(2-氯乙醯基)-N-甲基甲醯苯胺溶液。
d)在氮氣下，用1小時時間將苯甲酸(18.8g)在三乙胺(28.5ml)和二氯甲烷(110ml)中的溶液(0°)滴加到5′-氯-2′-(2-氯乙醯基)-N-甲基甲醯苯胺溶液(0°)中，將混合物繼續攪拌1小時，同時保持溫度在0-5°，然後加熱回流過夜。冷卻後，將反應混合物用水(2×100ml)洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸除溶劑，得到新化合物苯甲酸2-〔4-氯-2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，呈膠狀。
e)將苯甲酸2-〔4-氯-2-(N-甲基甲醯胺基)苯基-2-氧代乙基酯粗品(6.67g)、碳酸鉀(3.2g)和無水二甲基甲醯胺(100ml)的混合物在室溫下攪拌過夜，然後在60°下攪拌5小時。減壓蒸除溶劑，殘留物先後用水(3×200ml)和乙醚(50ml)研製。收集固體物得到了新化合物苯甲酸7-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.191-194°。
f)將苯甲酸7-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯(3.45g)、哌啶(1.2ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物在室溫下攪拌2.5天。蒸除溶劑後，將殘留物與乙醚(100ml)一起研製，得到了新化合物7-氯-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.225-228°。
g)將三乙胺(3ml)加到攪拌著的、7-氯-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(2.31g)、甲磺醯氯(1.3ml)和二氯甲烷(70ml)的混合物中，並將生成的溶液攪拌90分鐘。蒸除溶劑，殘留物用工業用甲醇變性酒精(30ml)結晶，固體物與乙醚(50ml)一起研製，得到了新化合物甲磺酸7-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.157-158°。
實施例22a)在0°和氮氣下，用20分鐘時間將1-〔4，5-二氟-2-(甲氨基)苯基〕-2-甲基亞磺醯基乙酮(32.4g)在乙酸(90ml)和乙醇(90ml)中的溶液加到攪拌著的鋅粉(50g)在乙酸(45ml)和乙醇(80ml)中的懸浮液中。在室溫下將混合物攪拌過夜，然後過濾通過硅藻土(以商品名CELITE出售)。濾床用乙酸(3×50ml)洗滌。將合併的濾液和洗滌液傾入水(1200ml)中，混合物用二氯甲烷(3×400ml)提取，合併的提取液用碳酸鈉水溶液(1M，2×500ml)洗滌後，用硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，得到新化合物4′，5′-二氟-2′-(甲氨基)苯乙酮，m.p.51-52°。
b)將乙酸酐(23ml)的甲酸(98%，15.5ml)的混合物在50-60°下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。加入4′，5′-二氟-2′-(甲氨基)苯乙酮(20.4g)，同時用冰/水浴保持溫度在20°以下。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後冷卻至0°。依次加入水(100ml)和氫氧化鈉水溶液(比重1.5 60ml)，同時保持溫度在10°以下。混合物用二氯甲烷(4×150ml)提取，合併的提取液用碳酸鈉水溶液(1M，100ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，得到2′-乙醯基-4′，5′-二氟-N-甲基甲醯苯胺。
c)在0°和氮氣下，用30分鐘時間將磺醯氯(13.3ml)在二氯甲烷(40ml)中的溶液滴加到2′-乙醯基-4′，5′-二氟-N-甲基甲醯苯胺的溶液中，並將該溶液在0°攪拌3.5小時。滴加水(100ml)，同時保持溫度在0-10°之間。分出二氯甲烷層，用水(100ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥後，得到2′-(2-氯乙醯基)-4′，5′-二氟-N-甲基甲醯苯胺的溶液。
d)在0°和氮氣下，用20分鐘時間將苯甲酸(40.3g)和三乙胺(61ml)在二氯甲烷(200ml)中的溶液滴加到2′-(2-氯乙醯基)-4′，5′-二氟-N-甲基甲醯苯胺的溶液中。將生成的溶液在室溫下攪拌過夜。混合物用水(3×250ml)洗滌，蒸除溶劑。殘留物在矽膠柱上用二氯甲烷甲醇(50∶1)洗脫進行閃式層析純化，得到了新化合物苯甲酸2-〔4，5-二氟-2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，為一油狀物。
e)在0°和氮氣下，將甲醇鈉(4.37g)加到苯甲酸2-〔4，5-二氟-2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯(11.2g)在二氯甲烷(840ml)中的溶液中，並將混合物攪拌90分鐘。將混合物用水(1l)提取，然後用氫氧化鈉水溶液(5M，2×100ml)提取。含並的提取液用鹽酸(5M，250ml)酸化。濾集沉澱並用水(100ml)洗滌，得到了新化合物6，7-二氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮，m.p.264-265°。
f)在0-5°下，將三乙胺(7.0ml)加到攪拌著的6，7-二氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(5.26g)和甲磺醯氯(2.9ml)在二氯甲烷(200ml)中的懸浮液中，並將生成的溶液攪拌90分鐘。該溶液用水(150ml)洗滌，硫酸鎂乾燥並蒸除溶劑。殘留物在矽膠柱上用二氯甲烷甲醇(40∶1)洗脫進行閃式層析純化。接著與乙醚(100ml)一起研製，得到了新化合物甲磺酸6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.202-204°。
實施例23a)將碘甲烷(14ml)加到攪拌著的2′-氨基-4′，5′-二甲氧基苯乙酮(40g)、碳酸鉀(31.2g)和無水二甲基甲醯胺(200ml)的混合物中，並將混合物在室溫下攪拌40小時。減壓下蒸發溶劑，殘留物與二氯甲烷(250ml)一起研製。將混合物過濾，濾床用二氯甲烷(50ml)洗滌。蒸發合併的濾液和洗滌液，將殘留物在矽膠柱上用二氯甲烷工業用甲醇變性酒精(先用99∶1再用49∶1)洗脫進行閃式層析純化，再用乙醚(先用400ml，再用100ml)研製，得到了新化合物4′，5′-二甲氧基-2′-(甲氨基)苯乙酮，m.p.121-123.5°。
b)將乙酸酐(24ml)和甲酸(98%，12ml)的混合物在60°攪拌90分鐘，然後冷卻至5°。用10分鐘時間加入4′，5′-二甲氧基-2′-(甲氨基)苯乙酮(6.45g)，同時在冰/水浴上維持溫度在10°以下。將混合物在5°攪拌60分鐘，然後溫熱至室溫，並繼續攪拌90分鐘。先加入水(100ml)，然後慢慢加入氫氧化鈉水溶液(比重1.5，45ml)，同時保持溫度在10°以下。混合物用二氯甲烷(3×100ml)提取，合併的提取液用碳酸氫鈉水溶液(1M，100ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥後蒸發溶劑。殘留物與乙醚(先用100ml，再用50ml)一起研製後，得到了新化合物2′-乙醯基-4′，5′-二甲氧基-N-甲基甲醯苯胺，m.p.133.5-135.5°。
c)在室溫下，用5分鐘時間將溴(1.57ml)滴加到攪拌著的2′-乙醯基-4′，5′-二甲氧基-N-甲基甲醯苯胺(7.13g)在冰乙酸(35ml)中的溶液中。將混合物攪拌45分鐘，然後用二氯甲烷(350ml)稀釋，再依次用飽和亞硫酸鈉水溶液(175ml)和碳酸氫鈉水溶液(1M，350ml)洗滌，混合物用硫酸鎂乾燥後蒸除溶劑，得到2′-(2-溴乙醯基)-4′，5′-二甲氧基-N-甲基甲醯苯胺粗品。
d)將2′-(2-溴乙醯基)-4′，5′-二甲氧基-N-甲基甲醯苯胺(8.2g)、無水乙酸鈉(2.7g)和乾燥二甲基甲醯胺(35ml)的混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物過濾，濾床用乾燥的二甲基甲醯胺(10ml)洗滌。減壓下蒸發合併的濾液和洗滌液，純留物在矽膠柱上用二氯甲烷工業用甲醇變性酒精(40∶1)洗脫進行閃式層析純化，得到了新化合物乙酸2-〔45-二甲氧基-2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，為一油狀物。
e)在0-5°下，將甲醇鈉(1.63g)加到攪拌著的乙酸2-〔4，5-二甲氧基-2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯(4.35g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中。將混合物在此溫度下攪拌45分鐘，然後繼續攪拌75分鐘，同時溫熱至室溫。將混合物用水(100ml)、氫氧化鈉水溶液(1M，50ml)及水(50ml)提取。合併的提取液用二氯甲烷(50ml)洗滌，然後冷卻至0-5°，加入甲磺醯氯(3.4ml)。將混合物在0-5°攪拌55分鐘，此後，加入氫氧化鈉水溶液(5M，10ml)，再加入另外的甲磺醯氯(1.7ml)。繼續攪拌30分鐘後，收集沉澱，用水(20ml)洗滌，用工業用甲醇變性酒精(40ml)結晶，得到了新化合物甲磺酸6，7-二甲氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.216-217°。
實施例24a)將間氯過氧苯甲酸(17g，純度55%)在二氯甲烷(100ml)中的溶液用硫酸鎂乾燥並過濾，並在0°下將過濾後的溶液滴加到4-氯-7-三氟甲氧基喹啉(16g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。將混合物在0°下攪拌4小時，然後在室溫下攪拌過夜。將該溶液用飽和碳酸鈉水溶液(3×100ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥後蒸除溶劑。固體物與乙醚石油醚(b.p.40-60°)(50∶50)一起研製，得到了新化合物4-氯-7-三氟甲氧基喹啉-1-氧化物，m.p.115-116°。
b)將4-氯-7-三氟甲氧基喹啉-1-氧化物(9.4g)和氫氧化鉀(20.0g)溶於工業用甲醇變性酒精(320ml)中，將該溶液加熱回流90分鐘。蒸除溶劑，將殘留物溶於水(100ml)中，在0-5°下加入冰乙酸(40ml)，收集沉澱，用水(2×10ml)洗滌，並用甲醇(120ml)結晶，得到了新化合物4-羥基-7-三氟甲氧基喹啉-1-氧化物，m.p.180-181°。
c)在0°下，將甲磺酸酐(1.55g)加到攪拌著的4-羥基-7-三氟甲氧基喹啉-1-氧化物(2.0g)、碳酸鉀(1.2g)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。在0°下繼續攪拌2.5小時後，將反應混合物用飽和碳酸鈉水溶液(60ml)洗滌分出二氯甲烷層。水層用二氯甲烷(2×50ml)提取，將二氯甲烷層和提取液合併，用硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，先加入水(100ml)，然後加入10°的飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)。濾集固體物得到了甲磺酸4-羥基-7-三氟甲氧基喹啉-3-基酯粗品，m.p.125-127°。
d)在室溫下，將硫酸二甲酯(0.5ml)加到攪拌著的甲磺酸4-羥基-7-三氟甲氧基喹啉-3-基酯粗品(1.34g)和碳酸鉀(1.4g)在2-丁酮(50ml)中的懸浮液中。將混合物加熱回流2.5小時，然後冷卻至室溫。加入氨水(比重0.88，1ml)，再將混合物攪拌30分鐘。蒸發溶劑，殘留物在水(50ml)和二氯甲烷(50ml)之間進行分配。二氯甲烷層用硫酸鎂乾燥，過濾後溶液在矽膠柱上用二氯甲烷工業用甲醇變性酒精(9∶1)洗脫進行閃式層析純化，得到了新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-三氟甲氧基-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.190-191°。
實施例25將2-丙磺醯氯(1.74ml)加到攪拌著的如實施例3a-f所述的那樣得到的7-氟-3-羥基-1-甲基-4-喹諾酮(3.0g)、三乙胺(4.35ml)和無水二氯甲烷(180ml)的混合物中，並將混合物在室溫下攪拌24小時。在攪拌24小時和48小時後，分別加入另外的2-丙磺醯氯(先加1.75ml，再加1ml)和三乙胺(先加4.35ml，再加2.5ml)。繼續攪拌24小時後，將混合物過濾，濾床用二氯甲烷(30ml)洗滌。合併的溶液和洗滌液依次用水(200ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×200ml)及水(200ml)洗滌，然後用硫酸鎂乾燥。蒸除二氯甲烷後得到殘留物，將該殘留物在矽膠柱上用二氯甲烷工業用甲醇變性酒精(19∶1)洗脫進行閃式層析純化，接著用2-丙醇(25ml)結晶，得到了新化合物2-丙磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.130-133°。
實施例26a)將間氯過氧苯甲酸(3.01g，純度55%)在二氯甲烷(40ml)中的溶液用硫酸鎂乾燥，並在室溫下將過濾後的溶液加到攪拌著的4-氯-7-苯基喹啉(2.3g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中。在室溫下繼續攪拌過夜。將反應混合物先用飽和碳酸鈉水溶液(2×180ml)洗滌，然後用飽和氯化鈉溶液(150ml)洗滌，再用硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後得到了新化合物4-氯-7-苯基喹啉-1-氧化物，m.p.150-153.5°。
b)將4-氯-7-苯基喹啉-1-氧化物(1.9g)和氫氧化鉀(4.2g)在工業用甲醇變性酒精(70ml)中的溶液加熱回流3小時。蒸除溶劑後加入水(200ml)。將混合物過濾，濾液用冰乙酸(5ml)中和。濾集沉澱，用工業用甲醇變性酒精(100ml)進行結晶純化，得到了新化合物4-羥基-7-苯基喹啉-1-氧化物，m.p.244-250°(分解)。
c)在0°下，將甲磺酸酐(3.05g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加到4-羥基-7-苯基喹啉-1-氧化物(3.28g)、碳酸鉀(2.13g)和二氯甲烷(160ml)中的混合物中，將混合物在0°下攪拌2小時，然後允許溫熱至室溫。加入水(250ml)，分層，水層用二氯甲烷(3×100ml)提取。合併的二氯甲烷層和提取液用硫酸鎂乾燥後蒸除溶劑。將殘留物在兩個串聯的矽膠柱上用二氯甲烷工業用甲醇變性酒精(19∶1)洗脫進行閃式層析，得到了甲磺酸4-羥基-7-苯基喹啉-3-基酯粗品。
d)在室溫下將硫酸二甲酯(0.4ml)加到甲磺酸4-羥基-7-苯基喹啉-3-基酯粗品(1.0g)和碳酸鉀(0.52g)在2-丁酮(50ml)中的混合物中，然後將混合物加熱回流過夜加入氨水(比重0.88，2ml)，60分鐘後蒸除溶劑。將殘留物物溶於二氯甲烷(100ml)中，將該溶液用水(2×100ml洗滌後，用硫酸鎂乾燥。蒸除二氯甲烷並將殘留物與二氯甲烷工業用甲醇變性酒精(2∶1，5ml)一起攪拌。濾集固體，並用二氯甲烷(5ml)洗滌，得到了新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-7-苯基-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.221-224°。
實施例27a)使1-氯-4-氟苯與乙醯氯按E.D.Bergmann和S.Berkovic，J.Org.Chem.，26，919(1961)中所述的方法反應，得到一種產品，該產品表明為不可分離的2′-氯-5′-氨苯乙酮和5′-氯-2′-氟苯乙酮的混合物。
b)在80°下，將2′-氯-5′-氟苯乙酮與5′-氯-2′-氯-2′-氟苯乙酮的混合物(67.6g)和甲胺(33%w/w在工業用甲醇變性酒精中的溶液，102ml)、銅粉(1g)以及工業用甲醇變性酒精(200ml)置於密封的壓力容器中攪拌過夜。在65°下，將壓力容器中的冷卻的內容物加到九水硫化鈉(3.5g)在水(36ml)中的溶液中。將混合物攪拌15分鐘，冷卻並過濾通過硅藻土(以商品名CELITE出售)。濾床用工業用甲醇變性酒精(500ml)洗滌，減壓蒸發合併的濾液和洗滌液。於殘留物中加入鹽酸(5M，260ml)，攪拌3.5小時，將混合物用氫氧化鈉水溶液(比重1.5)鹼化至pH8，並用二氯甲烷(3×150ml)提取。合併的提取液過濾通過矽膠(100g)，並蒸除濾液中的溶劑。殘留物溶於鹽酸(5M，100ml)中，用乙醚(2×100ml)洗滌，洗滌液棄去。水層用氫氧化鈉水溶液(5M)中和，並用乙醚(2×100ml)提取。合併的提取液用硫酸鎂乾燥後蒸除溶劑，得到了新化合物5′-氟-2′-(甲氨基)苯乙酮和5′-氯-2′-(甲氨基)苯乙酮的混合物。
c)按照與實施例7b-f所述的方法相似的方法，將5′-氟-2′-(甲氨基)苯乙酮和-5′-氯-2′-(甲氨基)苯乙酮的混合物相應地轉變成甲磺酸6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯和甲磺酸6-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯的混合物。將該混合物在矽膠柱上用二氯甲烷甲醇(40∶1)洗脫進行閃式層析分離，得到了新化合物甲磺酸6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.188-189°和甲磺酸6-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯，m.p.194-196°。
實施例28a)在0-5°和氮氣保護下，用20分鐘時間將N-甲基苯胺(5.43ml)在甲苯(60ml)在中的溶液滴加到攪拌著的三氯化硼在己烷中的溶液(1M，50ml)中。依次加入氯乙腈(3.8ml)和三氯化鋁(7.34g)，並將混合物在攪拌下加熱回流過夜。將混合物冷卻至20°，加入鹽酸(2M，100ml)。將混合物在100°下加熱30分鐘，然後冷卻至20°，並用氫氧化鈉水溶液(5M，50ml)調節pH至3～4。混合物用二氯甲烷(2×400ml)提取，合併的提取液用硫酸鎂乾燥。減壓下蒸除溶劑，殘留物在矽膠柱上用二氯甲烷洗脫進行閃式層析純化，得到2-氯-2′-(甲氨基)苯乙酮，m.p.65-68°。
b)將乙酸酐(3.6ml)和甲酸(2.3ml)的混合物在50-60°下加熱2小時，冷卻至0-5°，加入二氯乙烷(10ml)，然後加入2-氯-2′-(甲氨基)苯乙酮(1.6g)在二氯甲烷(25ml)中的溶液，再將該溶液在10-20°攪拌3小時。將該溶液冷卻至0-5°，依次加入水(50ml)和碳酸氫鈉水溶液(1M，50ml)。分層並將水層用二氯甲烷(50ml)提取。合併的二氯甲烷層和提取液用硫酸鎂乾燥並蒸除溶劑後，得到了新合物2′-(2-氯乙醯基)-N-甲基甲醯苯胺，為油狀物。
c)使2′-(2-氯乙醯基)-N-甲基甲醯苯胺的溶液與苯甲酸按與實施例2(d)所述方法相似的方法反應後，得到了新化合物苯甲酸2-〔2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯。
d)用與實施例1(e)、1(f)和1(g)所述的方法相似的方法處理苯甲酸2-〔2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，得到了新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
實施例29a)在80°下，將2′-氯苯乙酮(309g)、工業用甲醇變性酒精(252ml)，甲胺(33% w/w在工業用甲醇變性酒精中的溶液，1085ml)和銅粉(Copper Lining powder)(2.7g)的混合物在密封的壓力容器中攪拌3小時。使反應容器冷卻至40°，並用工業用甲醇變性酒精((60ml)將混合物從容器中洗出。將合併的反應混合物和洗滌液在50-55°下進行攪拌，然後滴加三水合硫化鈉(6.6g)在水(45ml)中的溶液並繼續攪拌加熱15分鐘。將混合物過濾通過硅藻土(以商品名HYFLO SUPECEL出售)，並將濾床用工業用甲醇變性酒精(300ml)洗滌。合併的濾液和洗滌液減壓蒸發後，得到油狀物，將該油狀物加到鹽酸(5M，900ml)中，然後攪拌加熱回流2小時。將混合物冷卻至30°，用己烷(2×990ml洗滌，然後加入氫氧化鈉水溶液(5M，750ml)調節pH至2-3，同時保持溫度在30-35°。然後將混合物用二氯甲烷(990ml)提取，提取液減壓蒸發後得到了新化合物2′-甲氨基苯乙酮，m.p.34-35°。
b)用與實施例2b-e所述方法相似的方法處理2′-甲氨基苯乙酮，得到了新化合物甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
實施例30a)在氮氣下，用45分鐘時間將4′-甲氧基-3′-甲基乙醯苯胺(71g)在無水四氫呋喃(350ml)中的溶液加到攪拌著的氫化鈉(19g 50%的礦物油分散液)在無水四氫呋喃(250ml)中的懸浮液中。將攪拌著的混合物加熱回流10鍾，然後冷卻至0-5°，用10分鐘時間滴加碘甲烷(25ml混合物繼續攪拌加熱回流2小時後，將混合物冷卻至室溫，依次加工業用甲醇變性酒精(50ml)和氨水(比重0.88，50ml)。30分鐘後，蒸發除去溶劑，於殘留物中加入水(500ml)，並將混合物用乙酸乙酯(3×300ml)提取。合併的提取液用偏亞硫酸氫鈉水溶液(10%w/w，2×300ml)洗滌用硫酸鎂乾燥，然後蒸發除去溶劑。殘留物與石油醚(b.p.40-60°)一起研製，濾集固體，得到了新化合物4′-甲氧基-3′-甲基-N-甲基乙醯苯胺，m.p.65-66°。
b)將4′-甲氧基-3′-甲基-N-甲基乙醯苯胺(53gg)，氫氧化鈉(22g)、水(75ml)和工業用甲醇變性酒精(200ml)的混合物加熱回流36小時。蒸發除去溶劑，於殘留物中加入水(350ml)，並將混合物用乙醚(2×300ml)提取。合併的提取液用水(250ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥後蒸發除去溶劑，得到了新化合物4-甲氧基-3-甲基-N-甲基苯胺，為油狀物。
c)將4-甲氧基-3-甲基-N-甲基苯胺(30.2g)滴加到冷卻至0-5°的、攪拌著的三氯化硼(26g)在甲苯(100ml)中的溶液中。依次加入氯乙腈(19.9g)和四氯化鈦(26.8ml)，再將混合物加熱回流6小時。冷卻至室溫後，加入鹽酸(2M，500ml)，然後將混合物加熱至80°保持30分鐘。將混合物冷卻至室溫，加入氫氧化鈉(2M)至pH3，再將混合物用二氯甲烷(3×300ml)提取。合併的提取液用水(100ml)洗滌，並用硫酸鎂乾燥。蒸餾除去溶劑，殘留物純化後得到了新化合物2-氯-5′-甲氧基-4′-甲基-2′-(甲氨基)苯乙酮。
d)將2-氯-5′-甲氧基-4′-甲基-2′-(甲氨基)苯乙酮(10g)在室溫下加到攪拌著的乙酸酐(23ml)和甲酸(16ml)的混合物中，將生成混合物先在55°下攪拌1小時，然後在20°下攪拌2小時。依次加入水(80ml)和氫氧化鈉水溶液(比重1.5，60ml)，同時維持溫度在10°以下。然後將混合物用二氯甲烷提取，得到2′-(2-氯乙醯基)-4′-甲氧基-5′-甲基-N-甲基甲醯苯胺。
e)使2′-(2-氯乙醯基)-4′-甲氧基-5′-甲基-N-甲基甲醯胺與苯甲酸按與實施例2(d)所述方法相似的方法反應，得到了新化合物苯甲酸2-〔5-甲氧基-4-甲基-2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯。
f)用與實施例1(e)、1(f)和1(g)所述方法相似的方法處理苯甲酸2-〔5-甲氧基-4-甲基-2-(N-甲基甲醯胺基)苯基〕-2-氧代乙基酯，得到了新化合物甲磺酸6-甲氧基-1，7-二甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
權利要求
1.一種製備式Ⅰ化合物的方法，
式中，R1為低級烷基，R2為低級烷基；R3、R4及R5可以相同或不同，並且為氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷磺醯基、滷素、滷代低級烷基、滷代低級烷氧基氰基、苯基或由1或2個獨立地選自低級烷基、低級烷氧基和滷素的基團取代的苯基，所述方法的特徵在於a)在鹼存在下，式Ⅲ化合物與低級烷磺醯化試劑反應，
b)式Ⅳ化合物與式(R1)2SO4所示的烷基化試劑或式R1Y(Y為離去基團)所示的烷基化試劑反應。
c)使式Ⅴ化合物進行環化，
d)氧化式Ⅰ中R3、R4和R5中至少有一個為式-S(O)nR(其中R為低級烷基，而n為0或1)所示的一個基團的化合物，得到相應的n為1或2的式Ⅰ化合物。
2.根據權利要求1的方法，其特徵在於得到的式Ⅰ化合物為式Ⅱ所示化合物，
式中，R1為低級烷基;R2為低級烷基;R3(在6-位)和R4(在7-位)可以相同或不同，表示氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺醯基、低級烷磺醯基、滷素、滷代低級烷基、滷代低級烷氧基、氰基、苯基或由1或2個獨立地選自低級烷基、低級烷氧基和滷素的基團取代的苯基。
3.根據權利要求1的方法，其特徵在於得到的式Ⅰ化合物為甲磺酸1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
4.根據權利要求1的方法，其特徵在於，得到的式Ⅰ化合物為甲磺酸7-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-基酯。
全文摘要
製備式I所示的磺酸喹諾酮酯的方法，其中R
文檔編號C07D215/233GK1049659SQ89106439
公開日1991年3月6日 申請日期1989年8月21日 優先權日1988年2月22日
發明者洛伊·維克託·戴維斯, 麥可·唐納德·布朗, 尼古拉斯·約翰·霍爾曼 申請人:布茨公司