咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽及藥物用途的製作方法
2023-12-03 09:13:01 2
專利名稱：咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽及藥物用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型咪唑雙膦酸類化合物，其可藥用鹽及其用於製備治療代謝性骨病藥物的應用。
背景技術：
雙膦酸是抗代謝性骨病的藥物，其誕生可追溯到40年前，Fleisch等發現存在於血眾和尿液中的焦磷酸鹽(pyrophosphate)有抑制異位I丐化的作用。但焦磷酸鹽口服無效，而注射給藥又迅速被酶水解失活，後來研究發現，以P-C-P基團取代焦磷酸鹽結構中的P-O-P基團就能改變焦磷酸鹽的理化性質，增加其對水解酶的穩定性，改變其生物學性質及毒理作用。在此基礎上各大藥廠相繼開發了一系列雙膦酸鹽類藥物。目前市場上共有三代雙膦酸藥物。屬於第一代的依替膦酸鈉(etidronate)首先由美國寶潔公司於1987年上 市。隨後上市的第一代雙膦酸還有氯膦酸鈉(clodronate)和替魯膦酸鈉(tiIudronate)。 第二代雙膦酸包括帕米膦酸(pamdronate)、阿侖膦酸(alendronate)及伊本膦酸(ibandronate)。第三代雙膦酸包括利塞膦酸(risedronate)、米諾膦酸(minodronate)及唑來膦酸(zoledronate)。作用機制方面,早期的雙膦酸藥物如第一代的氯膦酸鈉其作用機制是通過人體產生穩定的ATP代謝物，引起破骨細胞凋亡。第三代雙膦酸尤其是唑來膦酸(zoledronate)的活性比第一代雙膦酸要強近萬倍左右，也正逐漸成為治療骨質疏鬆的首選用藥。目前，雙膦酸鹽主要用於骨質疏鬆症，以及由多發性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌及肺癌等惡性腫瘤骨轉移引起的骨代謝異常所致的高鈣血症，減少骨病、骨痛和骨折的發生率，並能減輕高鈣血症並發的噁心、嘔吐、多尿症、口渴及中樞神經症狀，改善患者的生活質量，也可用於防治變形性骨炎。然而，現有的雙膦酸鹽藥物在治療骨質疏鬆症等症狀的同時，也伴隨著很大的副作用。從2005年起，美、英、加拿大等國藥品監管局相繼發布雙膦酸鹽藥物的安全性信息，稱部分患者用藥後出現頜骨壞死、嚴重肌肉骨骼痛、食管癌和腎功能衰竭等症狀，並建議修改相關藥品說明書。國家藥品不良反應監測中心在《藥品不良反應信息通報》中也通報了現有雙膦酸鹽藥物存在嚴重不良反應，主要包括發熱、嘔吐、皮疹、腹瀉、頭暈、腹痛、肌肉骨骼痛、頭痛、過敏樣反應、胸痛、流感樣症狀、潰瘍性口炎、低鈣血症、心悸、厭食、消化不良、水腫、眼部症狀等。
發明內容
本發明所要解決的技術問題的是提供一種新型的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其對治療代謝性骨病具有更好的效果且副作用降低。為解決以上技術問題，本發明採取如下技術方案具有通式(I )的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，
其中 , R2獨立地為氫；未被取代的或選擇性地被一個或多個苯基、吡啶基、滷素、0R6、SR6、N02、CN、嗎啉基、SO3R6或NR7R8取代的C^C2tl脂肪烴基或C^C2tl烷氧基；或芳基，其未被取代或者被一個或多個滷素、OR6, SR6, NO2, CN、嗎啉基、SO3R6或NR7R8取代，其中，R6>R7以及R8彼此獨立地為氫或C1I6烷基；R3為氫；滷素；C^C12烷基；選擇性地被一個或多個氧原子間斷的CfC12烷基；C1 C12齒代燒基！C1 C12燒氧基；或者齒素取代的C1 C12燒氧基。R4, R5獨立地為氫；未被取代的或選擇性地被一個或多個苯基、吡啶基、滷素、OR9,SR9> NO2, CN、嗎啉基、SO3R9或NRltlR11取代的C廣C2tl脂肪烴基或C廣C2tl烷氧基；或者，R4和R5與其連接的碳原子一起代表C3I8元環，該環可任選被C1I6烷基，crc6烷氧基或滷素取代並且可被氧間斷；R9, R10, R11彼此獨立地為氫或C^C6烷基；式(I )中，R1, R2, R4, R5不同時為氫；所述滷素為氟、氯或溴。根據本發明的一個具體和優選方面，式(I )中，R2, R4, R5均為氫，咪唑雙膦酸類化合物的結構式如式(Ia)所示
式(Ia)中，未被取代的或選擇性地被一個或多個苯基、吡啶基、滷素、0R6、SR6、N02、CN、嗎啉基、SO3R6或NR7R8取代的C廣C 20脂肪烴基或C廣C2tl烷氧基；或芳基，其未被取代或者被一個或多個滷素、OR6, SR6, NO2, CN、嗎啉基、SO3R6或NR7R8取代，其中，R6> R7以及R8彼此獨立地為氫或C^C6烷基；R3的定義同上。根據一個方面，式(Ia)中，R1為C廣C12脂肪烴基，R3為氫或C1I6烷基。更優選地，R1SC^C6脂肪烴基。最優選地，R1SC^C4脂肪烴基。R1具體可以為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，正己基或苄基等。根據又一方面，式(Ia)中，R1為苯基或取代苯基，所述咪唑雙膦酸類化合物的結構式如式(Ib)所示
權利要求
1.具有通式(I)的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，
2.根據權利要求I所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特徵在於式(I)中，R2, R4, R5均為氫，咪唑雙膦酸類化合物的結構式如式(Ia)所示
3.根據權利要求2所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特徵在於式(Ia)中，R1為未取代的或為ー個苯基取代的C廣C12脂肪烴基，R3為氫或C^C6烷基。
4.根據權利要求3所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特徵在於式(Ia)中，R1為未取代的或為ー個苯基取代的C^C6脂肪烴基。
5.根據權利要求4所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特徵在於=R1為甲基，こ基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，正己基或苄基。
6.根據權利要求2所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特徵在於式(Ia)中，R1為苯基或取代苯基，所述咪唑雙膦酸類化合物的結構式如式(Ib)所示
7.根據權利要求6所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特徵在於式(Ib)中，X代表甲基，こ基，氟，氯或溴。
8.根據權利要求I所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特徵在於式(I)中，R1的定義同權利要求I ;R2，R3均為氫；R4和R5與其連接的碳原子一起代表CfC8元環，該環可任選被C1I6烷基，crc6烷氧基或滷素取代並且可被氧間斷。
9.根據權利要求8所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特徵在於=R4和R5與其連接的碳原子一起代表五元或六元飽和環，取代和未被取代的五元或六元雜環結構，或取代或未被取代的苯環。
10.根據權利要求9所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特徵在於=R4和R5與其連接的碳原子一起代表取代或未被取代的苯環，咪唑雙膦酸類化合物的結構式如式(Ic)所示
11.根據權利要求I至10中任一項權利要求所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，包括消旋體或具有光學活性的某ー異構體。
12.根據權利要求I至10中任一項權利要求所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特徵在於所述可藥用鹽為咪唑雙膦酸類化合物的雙膦酸根與鹼金屬或鹼土金屬離子構成的鹽。
13.根據權利要求12所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽，其特徵在於所述可藥用鹽為咪唑雙膦酸類化合物的鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽。
14.如權利要求I至13中任一項權利要求所述的咪唑雙膦酸類化合物及其可藥用鹽用於製備治療代謝性骨病藥物的用途。
15.根據權利要求14所述的用途，其特徵在於所述代謝性骨病包括骨質疏鬆症、惡性腫瘤骨轉移和高鈣血症。
全文摘要
本發明涉及一種新型的咪唑類雙膦酸化合物及其可藥用鹽。本發明的新型雙膦酸化合物作用法尼基焦磷酸合成酶外，還增強了親脂性。此類化合物可用於治療包括骨質疏鬆、高鈣血症、高鈣血症等疾病的治療，並可用於癌症化療及免疫治療等。
文檔編號A61P19/10GK102659840SQ20121014366
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月10日 優先權日2012年5月10日
發明者吳濤, 張永輝, 楊勁松, 王科 申請人:蘇州普瑞諾藥物技術有限公司