Hppd抑制劑在治療抑鬱症和/或與成癮藥物有關的戒斷症狀中的應用的製作方法

2023-11-09 19:48:22 2

專利名稱：：Hppd抑制劑在治療抑鬱症和/或與成癮藥物有關的戒斷症狀中的應用的製作方法HPPD抑制劑在治療抑鬱症和/或與成癮藥物有關的■戒斷症狀中的應用本發明，除了其它事物之外，還涉及4-羥基苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD)抑制劑在治療抑鬱症和/或治療與引起多巴胺依賴性關聯性學習障礙的成癮藥物有關的戒斷症狀中的應用。更具體地說，該HPPD抑制劑選自化合物1,化合物2和化合物3.22。臨床抑鬱症是已經發展到擾亂個體的社交功能和/或日常生活活動的地步的一種悲傷、憂鬱或絕望狀態。根據世界衛生組織，臨床抑鬱症目前在美國及其它國家是造成致殘的首要原因，並且預期到2020年會成為全世界致殘的第二位主因(僅次於心臟病)。抗抑鬱藥物，例如選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)和三環類抗抑鬱藥，本身的效力不大，治療上需要更有效的療法。因此，希望提供一種能緩解抑鬱的藥物。在整篇說明書中，"抑鬱症"一詞包括雙相型和單相型障礙。總的來說，本發明除了其它事物以外，尋求提供一種用於治療抑鬱症的藥物，該藥物克服和/或減輕了上述問題。因此，本發明包括提供組合物和方法，它們能用來抑制動物中的4-羥基苯基丙酮酸雙氧化酶，從而實現多巴胺合成和/或轉化的提高。根據本發明，提供了至少一種能抑制動物中4-羥基苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD)的化合物在製造用於治療和/或預防抑鬱症的藥物中的應用。在一項具體的實施方案中，該藥物含有選自本文中公開的化合物1、2和3.22中的一種化合物。在一項具體的實施方案中，該藥物含有被稱作化合物1的化合物。本發明還提供了如上所述的應用，其中該藥物含有一種選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)和/或一種三環類抗抑鬱藥。在一項具體的實施方案中，該SSRI選自西酞普蘭，依他普侖，氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林，或它們的混合物；該三環類抗抑鬱藥選自阿米替林，氟米帕明，度硫平，度硫平(dothiepin),多塞平，馬普替林，米安色林，曲唑酮，曲米帕明，阿莫沙平，丙米。秦，洛非帕明和去甲帕明，或是它們的混合物。.4在一項具體的實施方案中，SSRI可以與含HPPD抑制劑的藥物分別給藥。在一項具體的實施方案中，三環類抗抑鬱藥可以與含HPPD抑制劑的藥物分別給藥。本發明還提供了一種試劑盒，其中含有藥學有效量的選自化合物1、2和3.22的一種化合物或其可藥用鹽，和藥學有效量的一種5-鞋色胺重攝取抑制劑和/或三環類抗抑鬱劑，以及將其遞送給動物的裝置。本發明還提供一種藥物組合物，其中含有作為活性成分的藥學有效量的選自化合物l、2和3.22的一種化合物或其可藥用鹽，和藥學有效量的選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑和/或三環類抗抑鬱藥，以及可藥用的稀釋劑或載體。在一項具體的實施方案中，該SSRI是選自西酞普蘭，依他普侖，氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林，或它們的混合物；三環類抗抑鬱藥是選自阿米替林，氯米帕明，度硫平，度硫平(dothiepin),多塞平，馬普替林，米安色林，曲唑酮，曲米帕明，阿莫沙平，丙米。秦，洛非帕明和去甲替林，或它們的混合物。在另一方面，本發明提供了HPPD抑制劑在治療與引起多巴胺依賴性關聯性學習障礙的成癮藥物有關的戒斷症狀的治療中的應用。這些成癮藥物包括精神振奮藥，例如古柯鹼和苯丙胺，以及麻醉性鎮痛藥、鴉片劑，尼古丁，酒精、四氳大麻酚和苯環利定。尼古丁是一種興奮劑，它暫時性地改善警覺性和記憶，但會形成強烈的身體和心理的化學依賴性(成癮)。由於香菸、雪茄和咀嚼菸草的使用，尼古丁是最廣泛使用的成癮藥物之一。醫學研究已經確定，吸菸是4艮多健康問題，特別是肺癌、肺氣腫和心血管病的主要影響因素。菸草對健康的4艮多影響可以通過戒菸來降低。很多吸菸者希望停止吸菸，但是需要藥物治療的幫助，因為尼古丁依賴性難以治療。用於治療菸草依賴性的藥理選擇目前限於尼古丁替代療法，以及最近的安非他酮緩釋劑，它們本身的效力有限。本發明提供了HPPD抑制劑特別是作為興奮劑增加大腦多巴胺的生產的應用。這一興奮作用將被用來通過減小渴求，降低腦獎賞閾來幫助實現戒除含菸草的產品，和減輕某些尼古丁戒斷症狀，這可以包括情緒抑鬱、易激怒，注意力集中困難和食慾增加。5古柯鹼是另一種成癮藥物的實例。古柯鹼是一種興奮劑，產生被描述為"快樂的欣愉感"和"能量增加"。古柯鹼會產生身體和心理的依賴性，造成戒斷困難。古柯鹼在美國已成為第二位使用最廣的消遣藥物。目前尚無批准或有效的藥物能幫助古柯鹼成瘕的患者戒斷他們的習慣。戒斷症狀的嚴重性是患者戒斷失敗的主要原因之一。本發明特別提供了使用HPPD抑制劑增加多巴胺的腦濃度或轉化，從而減輕了古柯鹼戒斷的症狀，並提高了成功戒斷的可能性。因此，本發明還特別尋求提供一種用於治療與造成多巴胺依賴性關聯性學習障礙的成癮藥物有關的戒斷症狀的藥物，該藥物克服和/或減輕了上述問題。於是，本發明包括提供用來抑制動物中的4-羥基苯基丙酮酸雙氧化酶，從而實現多巴胺合成和/或轉4t的增加的組合物和方法。因此，本發明提供了至少一種能抑制動物中的4-羥基苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD)的化合物在製造用於治療與造成多巴胺依賴性關聯性學習障礙的成癮藥物有關的戒斷症狀的藥物中的應用。在一項具體的實施方案中，該成癮藥物是選自古柯鹼、苯丙胺、鴉片劑、尼古丁、酒精、四氳大麻酚和苯環利定的一種藥物。在進一步的實施方案中，該藥物是古柯鹼。本發明還進一步提供了以上所述的應用，其中所述的藥物含有選自稱為化合物1、2和3.22的一種化合物。本發明還進一步提供了以上所述的應用，其中含有也能抑制動物中的4-羥基苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD)的另一化合物。本發明還提供了以上所述的應用，其中該藥物包括一種尼古丁替代治療劑。這類尼古丁替代治療劑是本領域熟知的，包括口膠劑、貼劑、片劑、糖衣藥丸、噴霧劑和吸入劑。本發明還提供了以上所述的應用，其中所述的藥物包括安非他酮。本發明還提供了以上所述的應用，其中所述的藥物與尼古丁替代治療劑一起使用。本發明還提供了以上所述的應用，其中所述的藥物與安非他酮一起使用。在一項具體的實施方案中，該尼古丁替代治療劑可以與含HPPD抑制劑的藥物分開施用。6在一項具體的實施方案中，安非他酮可以與含HPPD抑制劑的藥物分開施用。在另一方面，本發明提供了一種試劑盒，其中含有藥學上有效量的選自化合物l、2和3.22的一種化合物或其可藥有的鹽，和藥學上有效量的一種尼古丁替代治療劑和/或安非他酮，和用來將其遞送給動物的一種裝置。在又一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其中含有作為活性成分的藥學有效量的選自化合物1、3.22和2的一種化合物或其可藥用的鹽，和藥學有效量的一種尼古丁替代治療劑和/或安非他酮，以及可藥用的稀釋劑或載體。本發明還提供了其形式適合口服或腸道外給藥的一種如上所述的藥物組合物。本發明還提供了適合口服給藥的可口形式的如上所述的藥物組合物，選自片劑、錠劑、硬膠嚢、含水混懸劑、油質混懸劑、乳劑、可分散的粉劑、可分散的粒劑、糖漿劑和酏劑。本發明還提供如上所述的藥物組合物，它預定用於口服，是硬或者軟明膠膠嚢的形式。本發明還提供其形式適合非腸道給藥的上述藥物組合物。熟知的各種常規形式，並被特別改動以適應向人和其它溫血動物給藥的藥學目的。本發明的組合物可以使用本領域熟知的常規的藥物賦形劑，用常規方法得到。因此，預定口服使用的組合物通常含有例如至少一種或多種著色劑、甜味劑、風味劑和/或防腐劑，並且可以是硬明膠膠嚢的形式，其中活性成分與一種惰性固體稀釋劑，例如碳酸釣、磷酸鈣或高呤土混合。口服使用的組合物也可以是軟明膠膠嚢的形式，其中活性成分與水或油(例如藥生油、液體石蠟或橄欖油)混合。適合在片劑中使用的可藥用的賦形劑包括，例如，惰性稀釋劑，如乳糖、碳酸鈉、磷酸鉤或碳酸4丐；成粒劑和崩解劑，如玉米澱粉或藻酸；粘合劑，如明膠或澱粉；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯；以及抗氧化劑，例如抗壞血酸。7片劑可以是不包衣的，或是用常規的包衣劑和本領域熟知的方法包衣，以便調節其崩解狀況和活性成分隨後在胃腸道內的吸收，或是改善其穩定性和/或外觀。含水混懸劑一般含有細小粉狀形式的活性成分和一種或多種可藥用的懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤溼劑，例如卵磷脂或者氧化烯烴與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物，例如十六烷醇聚氧乙烯(17)醚，或環氧乙烷與自脂肪酸及己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與自脂肪酸和山梨醇酐衍生的部分酯的縮合產物，例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。含水混懸劑通常還含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯)，抗氧化劑(例如抗壞血酸)，著色劑，一般還有一種風味劑和/或甜味劑(例如蔗糖，糖精或天冬甜素)。油質混懸劑可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(例如液體石蠟)中配製。油質混懸劑還可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。可以加入甜味劑(例如上述的甜味劑)和風味劑以提供可口的口月良製劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來防腐。適合通過加水製備含水混懸劑的可分散粉劑和粒劑通常含有活性成分以及分散劑或潤溼劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散或潤溼劑及懸浮劑是以上已經示例敘述的那些。通常還會存在另外的可藥用賦形劑，例如甜味劑、風味劑和著色齊'J。本發明的藥物組合物也可以是水包油型乳狀液的形式。油相可以是植物油，例如橄攬油或花生油，或是礦物油，例如液體石蠟，或是任何這些油的混合物。合適的乳化劑可以是例如天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂，或是由脂肪酸和己糖醇酐糸T生的酯或部分酯(例如失水山梨醇單油酸酯)，以及所述部分酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。乳劑中也可以含有甜味劑、風味劑和防腐劑。糖漿和酏劑可以用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖)配製，並且還可以含有緩和劑、防腐劑、風味劑和/或著色劑。藥物組合物也可以是無菌的水基或油基注射混懸劑的形式，它們可以按照已知的方法，使用上面已敘述的一種或多種合適的分散劑或潤溼劑及懸浮劑配製。無菌的可注射製劑也可以是在無毒的、腸道外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌的可注射溶液或懸液液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。劑量與一種或多種賦形劑結合以形成單一劑型的活性成分的數量必然要隨所治療的宿主及具體的給藥途徑而變。一般，預定對人口服給藥的製劑通常含有例如每Kg體重0.01mg至10mg的活性成分和與其結合的適當和方便數量的賦形劑。劑量單位形式一般含約0.1500mg的活性成分。更具體地說，一種例如預定對人口服給藥的含化合物2的製劑，通常含有每Kg體重0.01-1mg的活性成分和與其結合的適當及方便數量的賦形劑。含化合物2的製劑的劑量單位形式一般含約0.1-100mg的活性成分。然而，容易理解，可能必須按照眾所周知的醫學實踐改變所給予的活性成分的劑量，以便考慮所治療的症狀或疾病的本質和嚴重性，任何並行的治療，以及接受治療的患者的年齡、體重、基因型和性別。一般，在治療應用中，預期本發明的組合物的給藥使得所接受的HPPD抑制劑的劑量(或其可藥用鹽的等效量)一般為0.00002-10mg/kg/天，或0.001-500mg/天，更具體》也i兌，0.05-10mg/天和0.1-5mg/天，或每Kg體重每天0.01-10mg，如有必要，以分劑量形式給藥。更具體地說，對於含化合物3.22或2的組合物，在治療應用中，預期本發明組合物在給藥時使得接受的HPPD抑制劑的劑量(或其可藥用鹽的等效量)一般為0.0002-1mg/kg/天，或0.01-100mg/天。更具體地說，0.05-10mg/天和0.1-5mg/天，或者每Kg體重每天0.01-1mg,必要時以分劑量形式給藥。在整篇說明書內，所有的範圍均包括首尾值在內。例如從0.01至100,包括數值0.01和100。HPPD抑制劑(或其可藥用鹽)的間歇式給藥也是可取的。除了判斷患者的整體狀況之外，服用HPPD抑制劑的作用可以用標準的臨床化學及血液分析法監測。在另一方面，本發明提供了一種治療和/或預防抑鬱症的方法，包括對動物給予藥學有效量的選自化合物1、2和3.22的一種化合物或上述組合物。在本發明的另一方面，提供了一種治療患有因藥物成癮造成的戒斷症狀的動物的方法，該藥物造成了所述動物中多巴胺依賴性關聯性學習障礙的發展，所述方法包括對該動物給予藥學有效量的選自化合物1、3.22和2的一種化合物或上述的組合物。在一項優選的本發明實施方案中，所述動物是人類。可用於本發明的HPPD抑制劑包括式I化合物(術語式I可以與化合物1互換)其巾G是C或N,其中當G是N時，則E和R2中只有一個存在；D是氬或R3;E是氳或R4;或者D和E—起是C2-C3亞烷基，它可以被R6單取代或多取代；A是C廣C2亞烷基，它可以被Rs單取代或多取代；或者當D和E不是CrC3亞烷基時，A可以另外是羰基、氧或-N-R-;R!、R2、R3、R4、Rs和R6各自獨立地是氬，d-C4烷基，苯基，CVQ烷氧基，卣素，羥基，氰基，羥基羰基或d-C4烷氧基羰基；其中T是T10或者R2和R4合起來形成一個C2-C4亞烷基鏈，它可被氧和/或羰基和/或硫間斷，條件是，氧和硫原子被至少一個亞曱基分開；R是CVC4烷基，烷氧羰基或d-C4烷基羰基；Ro36是羥基，0—M+(其中M+是鹼金屬陽離子或銨陽離子)，卣素，C廣C!2烷磺醯氧基，氨基，C廣C4烷硫基，C廣d2烷基亞磺醯基，d-C12烷基磺醯基，C廣C!2卣代烷硫基，d-C!2面烷基亞磺醯基，C!-C12卣烷基磺醯基，C廣C6烷氧基-CrC6烷硫基，d-C6烷氧基-C廣Qs烷基亞磺醯基，CrCg烷氧基CrC6烷基磺醯基，C3-d2烯硫基，C3-C!2烯基亞磺醯基，c3-c12烯基磺醯基，c3-c12炔硫基，c3-c12炔基亞磺醯基，c3-c12炔基^黃醯基，d-C4烷氧羰基-d-C4烷碌u基，d-Q烷氧羰基-d-C4烷基亞磺醯基，C廣C4烷氧羰基，d-C4烷基磺醯基，(d-C4烷氧基)2P(0)0,d-C4烷基隱(d畫C4烷氧基)P(O)O,H(CrC4烷氧基)P(O)O,R037R038N，R039R040NNH，R041R042NC(O)O-，R043R044NC(O)NH-，C廣ds烷基羰氧基，C2-C!8烯基羰氧基，C2-ds炔基羰氧基，C3-C6環烷基羰氧基，CrC!2烷氧基羰氧基，d-Cu烷硫基羰氧基或Crd2烷硫基氨曱醯基，其中烷基、烯基和炔基可以被卣素、C廣C6烷氧基、CrCs烷硫基、CrC6烷基亞磺醯基、Q-C6烷基磺醯基或氰基取代；或者R036是苯氧基，苯硫基，苯基亞磺醯基，苯磺醯基，苯磺醯氨基，苯磺醯氧基，苯甲醯氧基或苯甲醯氧基-d-C6烷氧基，其中苯基又可以被卣素、硝基、氰基、d-C4烷基、CrC4卣烷基、d-C4烷氧基和/或d-C4卣代烷氧基取代一次或多次，或者R,是基團Heto7-疏，Hetos-亞磺醯基，Het。9-磺醯基，Het,-(CO)0或Heto『N(Ro47),其中Het07、Het08、Het09、Het010和Heton各自獨立地是5-10元單環或稠合的雙環環系，它們可以是芳族或部分飽和的，並可含l-4個選自氮、氧和硫的雜原子，各環系可以含有不超過2個氧原子和不超過2個石克原子，各環系本身可以被C廣C6烷基、C-C6卣烷基、C-C6烷氧基、CrC6滷代烷氧基、C廣C6烷硫基、C廣C6烷基亞磺醯基、C廣C6烷基磺醯基、二(C廣C4烷基)氨基磺醯基、二(C廣C4烷基)氨基、卣素、氰基、硝基或笨基取代，並且該雜環中氮原子上的取代基不是卣原子；R37、R("8、R39、R(H0、R(341、R42、R。43、R。44和R[)47彼此獨立地是氪或d-C6烷基；或者R037和R038—起，或R039和Ro40—起，或R。41和R。42—起，或R。43和R44—起，是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或硫碼啉基，它們可以被甲基基團單取代或多取代；或者T是T2R34是氫，C隱Q烷基，C廣C4滷烷基，C3隱C6環烷基，C2畫Q烯基，C2-C4炔基或節基，其中苯基可以被CrC6烷基、d-C6卣烷基、d-C6烷氧基、C廣C6卣代烷氧基、卣素、氰基、羥基和/或硝基取代一次或多次；R35是氫，C廣C4烷基，d-Ct卣代烷基，C3-Qs環烷基，C3-C4烯基，CVC4炔基或千基，其中的苯基又可以被C廣C6烷基、d-C6卣代烷基、d-C6烷氧基、C廣C6卣代烷氧基、卣素、氰基、羥基和/或硝基取代一次或多次。R36是羥基，0—M+(其中M+是鹼金屬陽離子或銨陽離子)，滷素，C廣d2烷磺醯氧基，氨基，d-Q烷硫基，Crd2烷基亞磺醯基，CrC12烷磺醯基，C廣Cu卣代烷硫基，CrC12囟代烷基亞磺醯基，Ci-C!2卣代烷磺醯基，C廣C6烷氧基C廣C6烷硫基，C廣C6烷氧基-d-C6烷基亞磺醯基，CrC6烷氧基-d-C6烷磺醯基，CVC!2烯硫基，C3-Cu烯基亞磺醯基，C3-d2烯基磺醯基，Qrd2炔硫基，C3-d2炔基亞磺醯基，Crd2炔基磺醯基，CrC4烷氧羰基-d-C4烷硫基，CrC4烷氧羰基-d-C4烷基亞磺醯基，d-C4烷氧羰基d-C4烷基磺醯基，(d-C4烷氧基)2P(0)0,d-Q烷基-(d-C4烷氧基)P(0)0，H(d-C4烷氧基)P(0)0,R37R38N,R39R40NNH,R41R42NC(0)0-，R43R44NC(0)NH-，C廣d8烷基羰氧基，C2畫C"烯基羰氧基，C2-C18炔基羰氧基，C3-C6環烷基羰氧基，CrC12烷氧基羰氧基，d-C12烷硫基羰氧基或C]-d2烷硫基氨曱醯基，其中烷基、烯基和炔基可以被卣素，C廣C6烷氧基、C廣C6烷硫基、C廣C6烷基亞磺醯基、C廣Qs烷基磺^巾12醯基或氰基取代；或者R36是苯氧基，苯硫基，苯基亞磺醯基，苯磺醯基，苯磺醯氨基，苯磺醯氧基，苯甲醯氧基或苯甲醯-d-C6烷氧基，其中的苯基又可以被滷素、硝基、氰基、d-Ci烷基、C廣C4滷烷基、C廣C4烷氧基和/或C!-C4囟代烷氧基取代，或者R36是基團Het-硫，Hets-亞磺醯基，HeV磺醯基，Het10-(CO)O或Hetu-N(R47);其中Het7、Het8、Het9、Het1、和Hetn各自獨立地是5-10元單環或稠合的雙環環系，它們可以是芳族或部分飽和的，並可含有l-4個選自氮、氧和硫的雜原子，各環系可以含有不超過2個氧原子和不超過2個硫原子，環系本身可以被CrC6烷基、C]rC6滷烷基、C廣C6烷氧基、CVC6滷代烷氧基、C!-Cs烷硫基、C廣C6烷基亞磺醯基、d-C6烷基磺醯基、二(C廣C4烷基)氨基磺醯基、二(d-Ct烷基)氨基，滷素，氰基、硝基或苯基取代，並且在雜環的氮原子上的取代基不是卣素；R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44和R47各自獨立地是氳或CrCe烷基;或者R37和R38—起，或R39和R40—起，或R41和R42—起；或R43和R44一起，是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基，它們可以被曱基單取代或多取代；或者T是丁3R49是d-C4烷基，d-C4卣烷基，C3-C6環烷基或卣代CVC6環烷基;Z(H是化學鍵，S,SO或SCb;或-(302-R5o是氫，或是可以被以下取代基取代的CrC3亞烷基卣素，羥基，C-C6烷氧基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，CrC6環烷基，d-C6烷氧基-C廣Q烷氧基，CrC6烷氧基-d-C6烷氧基-d-C6烷氧基，(3-氧雜環丁烷基)氧，CVC6烷基取代的(3-氧雜環丁烷基)氧，節硫基，節基亞磺醯基,^巾13千基磺醯基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亞磺醯基或苯磺醯基，其中含苯基和千基的基團又可以被一個或多個C廣Q;烷基、d-C6卣烷基、d-C6烷氧基、d-Qs卣代烷氧基、卣素、氰基、羥基和/或硝基取代；或者R50是苯基，其中含苯基的基團又可以被一個或多個C廣C6烷基、CrC6面烷基、d-C6烷氧基、CrC6卣代烷氧基、卣素、氰基、羥基和/或硝基取代；或者Rs。是C3-Q環烷基，d-C6烷氧基-或d-Q5烷基取代的C3-C6環烷基，3-氧雜環丁烷基或d-Q烷基取代的3-氧雜環丁烷基；或者T是T4其中R45是d-6烷基，d-C6滷烷基，C3-C6環烷基或滷素取代的C3-C6環烷基；以及它們的可藥用的鹽、異構體和對映體。式I化合物還包括這些化合物能與胺、鹼金屬和鹼土金屬鹼或者季銨鹼形成的鹽。在作為成鹽物的鹼金屬和鹼土金屬氳氧化物之中，特別應當提到鋰、鈉、鉀、鎂和釣的氳氧化物，尤其是鈉和鉀的氫氧化物。適合形成銨鹽的胺的實例包括氨，以及d-d8伯、仲和叔烷基胺，C廣C4羥基烷基胺和C2-C4烷氧基烷基胺，例如甲胺、乙胺、正丙胺、異丙胺、四種丁胺異構體、正戊胺、異戊胺、己胺、庚胺、辛胺、壬胺、癸胺、十五烷基胺、十六烷基胺、十七烷基胺、十八烷基胺、甲基乙胺、甲基異丙胺、甲基己胺、甲基壬胺、甲基十五烷基胺、甲基十八烷基胺、乙基丁胺、乙基庚胺、乙基辛胺、己基庚胺、己基辛胺、二曱胺、二乙胺、二正丙基胺、二異丙基胺、二正丁基胺、二正戊基胺、二異戊基胺、二己基胺、二庚基胺、二正辛基胺、乙醇胺、正丙醇胺、異丙醇胺、N,N-二乙醇胺、N-乙基丙醇胺、N-丁基乙醇胺、烯丙基胺、正丁烯基-2-胺、正戊烯基-2-胺、2,3-二甲基丁烯基-2-胺、二丁烯基-2-胺、正丁烯基-2-胺、丙二胺、三甲胺、三乙胺、三正丙基胺、三異丙胺、三正丁胺、三異丁胺、三仲丁胺、三正戊胺、甲氧基乙胺和乙氧基乙胺；雜環胺，例如，口比咬，全啉，異p奎啉，異p奎淋，嗎啉，艱咬，口比咯烷，二氫口引口朵，14奎寧環定和氮雜萆；芳基伯胺，例如苯胺，甲氧基苯胺、乙氧基苯胺，鄰、間和對甲苯胺，苯二胺，聯苯胺，萘胺和鄰、間和對氯苯胺；但是特別是三乙胺、異丙胺和二異丙胺。因為其中T是L的式I化合物優選是烯醇化形式或鹽形式，所以式I還包括式Ia、Ib、Ic和Id的烯醇化形式，其中M是氬或金屬離子或銨離子。(la)(lb)(lc)(Id)因為式I化合物還包括不對稱碳原子，例如在C原子帶有Ri、D和A的情形，所以所有的立體異構形式也^^皮包括在內。有機取代基Q可以是具有所希望的任何結構的惰性取代基，只要式I化合物保持它在動物中作為HPPD抑制劑的作用。這些化合物的此類試驗可以按照本文中所述的實驗方法進行。Q優選是單取代或多取代的苯基、吡啶基或雜芳基，尤其是2-苯甲醯基、2-異煙醯基和2-煙醯基衍生物，這些基團的取代型式可自由選擇，在一項具體的實施方案中，該HPPD抑制劑是式I化合物及其可藥用的鹽/N-氧化物/異構體/對映物，其中Ra，^巾A!是A2獨立地選自次甲基，C(RaO或N(O)p;(其中優選A!或A2中至少一個是次曱基)p是0或1;Ra,是氫，C廣C6烷基，羥基，C廣C6烷氧基，d-Q卣代烷氧基，C3-C615烯氧基，C3-Qs卣代烯氧基，CVC6炔氧基，d-C4烷基羰氧基，C廣C4烷基磺醯氧基，甲苯磺醯氧基，CrCt烷硫基，d-C4烷基亞磺醯基，C廣C4烷磺醯基，d-C4烷氨基，二((VC4烷基)氨基，d-Q烷氧羰基，d-C4卣烷基，曱醯基，氰基，卣素，苯基或苯氧基；其中的苯基又可以被d-Cg烷基、d-C3囟烷基、d-C3烷氧基、C廣C3卣代烷氧基、卣素、氰基或硝基取代；或者Ra!是一個3-10元單環環系，或是與Ra2或Ra5—起構成稠合的單環或雙環環系，它可以被氧、硫、SO、S02、NRa6、羰基和/或-NORa中斷，該環系除非是稠合的，均直接地或者通過d-Ct亞烷基、-CH=CH-、-C三C-、-CH20-、-012^[(0:1隱(^4烷基)-、-CH2S-、-CH2SO-或-CH2S02-基團與取代基A！的碳原子鍵合，環系可以含有不多於2個氧原子和不多於2個硫原子，並且該環系自身可以被以下基團單取代、雙取代或三取代C壙C6烷基，d-C6卣烷基，C2國C6烯基，CVC6滷烯基，C2-C6炔基，C2-C6卣代炔基，d-C6烷氧基，CrC6卣代烷氧基，<33-0;烯氧基，(:3-(36炔氧基，CrC6烷硫基，d-C6卣代烷硫基，C3-C6烯硫基，C3-Q卣代烯硫基，C3-C6炔碌u基，CrC4烷氧基-CrC2烷碌u基，CrC4烷基羰基-CrC2烷石克基，d-C4烷氧羰基-d-C2烷硫基，氰基-d-C4烷硫基，d-C6烷基亞磺醯基，d-C6卣代烷基亞磺醯基，d-C6烷磺醯基，crc6卣烷基磺醯基，氨磺醯基，CrC2烷氨基磺醯基，二(d-C2烷基)氨基磺醯基，二(d-C4烷基)氨基、卣素、氰基、硝基、苯基和/或苄硫基，其中苯基和苄硫基又可以在苯環上被C廣C3烷基、C!-C3滷烷基、C廣C3烷氧基、C廣C3滷代烷氧基、卣素、氰基或硝基取代，而且雜環中的氮原子上的取代基不是滷素；或者Ra!是基團-X5-X7或基團-X6-X5-X7;其中X6是d-C6亞烷基、CVC6亞烯基或C3-C6亞炔基，它們可以被滷素和/或被X8單取代或多取代，該鏈的不飽和鍵不與取代基X5直接鍵合；Xs是羥基、CrQ烷氧基、Cs-C6環烷氧基、d-C6烷氧基-d-C6烷氧基、CrC6烷氧基-d-C6烷氧基-d-C6烷氧基或d-C2烷基磺醯氧基；Xs是氧、-0(CO)畫，-(CO)O陽，-O(CO)O-,陽N(d-C4烷基)陽0-，-O-NCd-Q烷基)-,硫基，亞磺醯基，磺醯基，-S02N(CrC4烷基)-,-N(d-C4烷氧基)S02-,-N(CrC4烷基)S02-,-N(d-C2烷氧基-CVC2烷基)S02-或-N(d-C4烷基)-;16Ra6是氫，d-C4烷基，C廣C4烷石危基-d-C4羰基，C廣C4烷基亞石黃醯基-(VC4羰基，CrC4烷磺醯基-d-C4羰基，d-C4烷氧羰基，d-C4烷基羰基，苯基羰基或苯基，其中苯基又可以被CrC4烷基、d-C4面烷基、C廣C4烷氧基、CrC4卣代烷氧基、C廣C4烷基羰基、C!-C4烷氧羰基、C廣C4烷氨基、二(C廣C4烷基)氨基，d-C4烷基-S-、C廣C4烷基隱SO-、d-C4烷基-S02、d-C4烷基-S(0)20、d-C4滷烷基-S-、d-C4滷烷基陽SO、d-C4卣烷基-S02、CrC4囟烷基-S(0)20、CrC4烷基-S(0)2NH、CrC4烷基-S(0)2N(d-C4烷基)、卣素、硝基或氰基取代；Ra7是CrC4烷基；Ra2是氫，d-Qs烷基，C廣C6滷烷基，CVC6烯基，C2-C6滷代烯基，被d-C2烷氧羰基或苯基取代的乙烯基，C2-Q炔基，C2-C6卣代炔基，被三甲基甲矽烷基、羥基，d-C2烷氧基，C廣C2烷氧羰基或苯基取代的乙炔基，CVC6丙二烯基，C3-C6環烷基，面代C3-C6環烷基，C廣C6烷氧基，C3-C6烯氧基，C3-C6炔氧基，d-C6囟代烷氧基，C3-C6卣代烯氧基，氰基-d-C4烷氧基，CrC4烷氧基-d-Q烷氧基，CrC4烷石危基-d-C4烷氧基，d-C4烷基亞磺醯基-CrC4烷氧基，CrC4烷基磺醯基-d-C4烷氧基，d-C4烷氧羰基-d-C4烷氧基，d-C6烷硫基，d-C6烷基亞磺醯基，CrC6烷基磺醯基，d-Qs卣代烷硫基，CrC6卣代烷基亞磺醯基，C廣C6卣代烷磺醯基，d-C4烷氧羰基-d-C4烷硫基，CVC4烷氧羰基-C廣C4烷基亞磺醯基，CrC4烷氧羰基-d-C4烷基磺醯基，千基-S-,千基-SO-,爺基-SCV,CrQ烷氨基，二(C2-Cs烷基)氨基，d-C6烷氨基磺醯基，二(d-C6烷氨基)磺醯基，節氧基，節基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亞磺醯基或苯基磺醯基，對於含苯基的基團，它又可以被C廣C3烷基、CrC3卣代烷基、d-C3烷氧基、CrC3滷代烷氧基、卣素、氰基或硝基取代；或者Ra2是OS-d-C4烷基，OSO-d-Q烷基，OSC^-d-Ct烷基，OS-d-Ct卣代烷基，OSO-C廣C4卣烷基，OS02-d-C4卣烷基，N(d-C4烷基)-S-d-C4烷基，N(d-C4烷基)-SO-C廣C4烷基，N(d-C4烷基)-S02-CrQ烷基，氰基，氨甲醯基，d-C4烷氧羰基，曱醯基，卣素，硫氰酸基，氨基，羥基-C!-C4烷基，d-C4烷氧基-C!-C4烷基，d-C4烷基-S-d-C4烷基，d-C4烷基-SO-d-C4烷基，CrC4烷基-SCVCrC4烷基，氰基-C!-C4烷基，CrC6烷基羰氧基-CrQ烷基，d-C4烷氧羰基-C廣C4烷基，d-C4烷氧羰氧基-C!-C4烷基，d-C4硫氳酸基-CrQ烷基，苯甲醯氧基-CrC4烷基，C2-C6環氧乙基，C廣C4烷氨基-C廣C4烷基，二(C廣C4烷基)氨基-CrQ烷基，CrC12烷硫基羰基-d-C4烷基或甲醯基-d-Q烷基；或者Ra2是一個5-10元的單環環系或稠合的雙環環系，它可以是芳族的或是部分飽和的，並可含有l-4個選自氮、氧和硫的雜原子，該環系通過d-C4亞烷基、-CH=CH-、-C三C-、-CH20-、-CH2N(C廣C4烷基)-、-01280-或-(^12802-基團與吡啶環鍵合，並且各環系均可含有不超過2個氧原子和不超過2個硫原子，各環系本身可以被以下基團單取代、雙取代或三取代C廣C6烷基，d-C6卣烷基，C3-Q;烯基，C3-C6卣代烯基，CVC6炔基,C3-C6卣代炔基,d-C6烷氧基,d-C6面代烷氧基，C3-C6烯氧基，CVC6炔氧基，巰基，d-Qs烷硫基，d-C6卣代烷硫基，C3-C6烯硫基，C3-C(3滷代烯硫基，C3陽C6炔硫基，CVC5烷氧基烷硫基，C3-C5乙醯烷硫基，C3-C6烷氧羰基烷硫基，CVC4氰基烷硫基，C廣C6烷基亞磺醯基，C廣C6-卣烷基亞磺醯基，d-C6烷基磺醯基，CrC6卣代烷基磺醯基，氨基磺醯基，d-C2烷氨基磺醯基，二(d-C2烷基)氨基磺醯基，二(d-C4烷基)氨基，卣素，氰基，硝基，苯基和或千硫基，其中苯基和千硫基又可以在苯環上被C廣C3烷基、C廣C3卣烷基、C廣C3烷氧基、CrC3卣代烷氧基、卣素、氰基或硝基取代，並且該雜環中氮原子上的取代基不是面素。或者Ra2是基團-XrX3或基團-X2-XrX3;其中X2是d-C6亞烷基，QrC6亞烯基或C3-C6亞炔基鏈，它們可以被卣素或X4單取代或多取代，該鏈的不飽和鍵不與取代基Xi直接鍵合；X4是羥基，d-C6烷氧基，C3-C6環烷氧基，CrC6烷氧基-d-C6烷氧基，d-C6烷氧基-d-C6烷氧基-CrC6烷氧基或d-C2烷基磺醯氧基；X丄是氧，隱O(CO)陽，-(CO)O-,-O(CO)O隱，-N(d-C4烷基)-O-，-0-N(C廣C4烷基)-,硫基，亞磺醯基，磺醯基，-S02N(CrC4烷基)-,-N(CrC4烷基)SCV,-N(CrC2烷氧基-C]-C2烷基)S(V或N(C廣C4烷基)-;乂3和X^皮此獨立地是d-Cs烷基，CVC6烯基或C3-C6炔基，它#皮以下取代基單取代或多取代卣素，羥基，氨基，甲醯基，硝基，氰基，巰基，氨甲醯基，C廣C6烷氧基，C廣C6烷氧羰基，C2-C6烯基，C2-Qs滷代烯基，C2-C6炔基，C2-C6卣代炔基，QrC6環烷基，卣代CrC6環烷基，18Cs-C6烯氧基，C3-C6炔氧基，C廣C6卣代烷氧基，C3-C6自代烯氧基，氰基-d-C6烷氧基，d-Qs烷氧基-CrC6烷氧基，CrC6烷氧基-d-C6烷氧基-C廣C6烷氧基，C廣C6烷硫基-d-C6烷氧基，d-C6烷基亞磺醯基-C廣C6烷氧基，d-C6烷基磺醯基-d-C6烷氧基，d-C6烷氧羰基-d-C6烷氧基，d-C6烷氧羰基，CrC6烷基羰基，C!-C6烷硫基，d-C6烷基亞磺醯基，C廣C6烷基磺醯基，d-C6卣代烷硫基，C廣C6卣代烷基亞磺醯基，C廣C6卣代烷基磺醯基，環氧乙烷基(它本身又可被d-Cs烷基取代)，(3-環氧丁烷基)氧(它又可被d-C6烷基取代)，千硫基，苄基亞磺醯基，節基磺醯基，d-C6烷氨基，二(d-C6烷基)氨基，d-C4烷基-S(0)20,C廣C4烷基-N(d-C4烷基)SCV,硫氰酸基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亞磺醯基和/或苯基磺醯基；對於含苯基或千基的基團，它們又可以被一個或多個CVC6烷基、d-C6卣烷基、d-C6烷氧基、CrC6卣代烷氧基、滷素、氰基、羥基和/或硝基取代，或者X3和X7彼此獨立地是苯基，它可被d-C6烷基、C廣C6卣烷基、d-C6烷氧基、d-Q卣代烷氧基、離素、氰基、羥基和/或硝基取代一次或多次^或者X3和X7彼此獨立地是QrC6環烷基，CrQs烷氧基或CrC6烷基取代的C3-C6環烷基，3-氧雜環丁烷基或d-C6烷基取代的3-氧雜環丁烷基；或者X3和X彼此獨立地是5-10元單環或稠合的雙環環系，它可以是芳族的、飽和的或部分飽和的，並可含有l-4個選自氮、氧和闢u的雜原子，該環系直接與取代基X!或X5鍵合，或者通過C!-C4亞烷基、C2-C4烯基-d-C4亞烷基、C2-C4炔基-CrC4亞烷基、"N(CrC4烷基)-CrC4亞烷基、-SO-CrC4亞烷基或-S02-d-C4亞烷基鍵合，各環系可含有不超過2個氧原子和不超過2個硫原子，並且環系本身可以被以下基團單取代、二取代或三取代d-Cs烷基，Q-C6卣烷基，C2-Qs烯基，C2-C6卣代烯基，C2-C6炔基，CVC6卣代炔基，C廣C6烷氧基，羥基，C廣C6卣代烷氧基，Cs-C6烯氧基，C3-C6炔氧基，巰基，d-Q;烷硫基，C廣C6卣代烷硫基，C3-Qs烯硫基，C3-C6卣代烯硫基，C3-C6炔硫基，C2-Cs烷氧基烷硫基，CVC5乙醯烷硫基，CVC6烷氧羰基烷硫基，C2-C4氰基烷硫基，C廣C6烷基亞磺醯基，CrC6卣代烷基亞磺醯基，d-C6烷基磺醯基，d-Qs滷代烷基磺醯基，氨基磺醯基，CrC2烷氨基磺醯基，二(CrC2烷基)氨磺醯基，二(CrC4烷基)氨基，卣素，氰基，硝基，苯基和/或千硫基，其中苯基和節硫基又可以在苯環上被C廣C3烷基、C廣C3滷烷基、d-C3烷氧基、crc3自代烷氧基、囟素、氰基或硝基取代，並且該雜環中的氮原子上的取代基不是面素；Ras是氳，d-C6烷基，C廣C6滷烷基，CVC6烯基,C2-C6滷代烯基，C2畫C6炔基，C2-C6滷代炔基，C3畫C6環烷基，d-Qs烷氧基，d-C6滷代烷氧基，CrC6烷硫基，d-Q;烷基亞磺醯基，C廣C6烷基磺醯基，d-C6卣代烷硫基，CrC6面代烷基亞磺醯基，C廣C6卣代烷基磺醯基，d-C6烷氨基，二(CrC6烷基)氨基，d-C6烷氨基磺醯基，二(02-(36烷基)氨基磺醯基，苯基，苯硫基，苯基亞磺醯基，苯磺醯基或苯氧基，其中苯基又可以被d-C3烷基、C廣C3滷烷基、C廣C3烷氧基、d-C3滷代烷氧基、卣素、氰基或硝基取代，或者Ra3是畫N(CrC6烷基)-S-CrC4烷基，-N(d-C4烷基)-SO-d-Q烷基，-N(d-C4烷基)-802-0(:4烷基，氰基，卣素，氨基，C廣C4烷氧基-C廣Ci烷基，d-C4烷基-S-d-C4烷基，C廣C4烷基-SO-d-C4烷基或C廣C4坑基-SO2-C1-C4坑基;Ra4是氫，C廣C6烷基，羥基，d-C6烷氧基，CrC6滷代烷氧基，C3-C6烯氧基，C3-C6囟代烯氧基，OC6炔氧基，d-C4烷基羰氧基，d-Q烷基磺醯氧基，曱苯磺醯氧基，C廣C4烷硫基，C!-C4烷基亞磺醯基，d-C4烷基磺醯基，d-C4烷氨基，二(C!-C4烷基)氨基，d-C4烷氧羰基，crc4滷烷基、甲醯基、氰基，滷素，苯基或苯氧基，其中苯基又可以被d-C3烷基、d-Cs卣烷基、d-C3烷氧基、C廣C3滷代烷氧基、滷素、氰基或硝基取代；或者Ra4是一個5-10元單環環系，或者與Ra3—起是稠合的雙環環系，該環系可含1-4個選自氮、氧和硫的雜原子，除非是稠合環，該環系直接地或者通過CrC4亞烷基、-CH=CH-、-C三C陽、-CH20-、-CHyNXd-Cj烷基)-、-CH2S-、-01280-或-012802-基團與含取代基的環鍵合，並且該環系可含有不超過2個氧原子和不超過2個硫原子，環系本身可以被以下基團單取代、雙取代或三取代C廣C6烷基，C廣C6滷烷基，C2-C6烯基，C2-C6卣代烯基，C2-C6炔基，C2-C6面代炔基，C廣C6烷氧基，d-C6滷代烷氧基，G-C6烯氧基，C3-C6炔氧基，C廣C6烷石克基，C廣C6卣代烷硫基，C3-C6烯硫基，C3-C6卣代烯硫基，CrC6炔硫基，CrC4烷氧基-C廣C2烷硫基，d-C4烷基羰基-CrC2烷硫基，CrC4烷氧羰基-C廣C2烷硫基，氰基-Q-C4烷硫基，d-C6烷基亞磺醯基，d-C6卣烷基亞磺醯基，CrC6烷基磺醯基，d-C6卣烷基磺醯基，氨基磺醯基，d-C2烷氨基磺醯基，二(Ci-C2烷基)氨基磺醯基，二(CrQ烷基)氨基，卣素，氰基，硝基，苯基和/或千硫基，其中苯基和千碌^基又可以在苯環上被CrC3烷基、d-Cs卣烷基、C!-C3烷氧基、d-C3卣代烷氧基、卣素、氰基或硝基取代，並且該雜環中的氮上的取代基不是離素；Ras是氫，d-C6烷基，d-Qs卣烷基，C2-C6烯基，C2陽C6滷烯基，C2-C6炔基，C2-C6滷炔基，C3-C6環烷基，C廣Qs烷氧基，C廣Q滷代烷氧基，C廣Q烷硫基，C廣C6烷基亞磺醯基，C廣C6烷基磺醯基，C廣C6滷代烷硫基，CrC6自代烷基亞磺醯基，CrC6卣代烷磺醯基，d-Cs烷氨基，二(C2-C6)烷基氨基，C-C6烷氨基磺醯基，二(C2-C6烷基)氨基磺醯基，苯基，苯硫基，苯基亞磺醯基，苯磺醯基或苯氧基，其中苯基又可以被C廣C3烷基、C廣Q(卣烷基、C!-C3烷氧基、C廣C3卣代烷氧基、卣素、氰基或硝基取代，或者Ra5是-N(d-C4烷基)-S-d-C4烷基，-N(CrC4烷基)-SO-C廣C4烷基，-N(d-C4烷基)-S02-d-C4烷基，氰基，卣素、氨基、d-C4烷氧基-C!-C4坑基,C1-C4fe基-s-c廣c4坑基，C1-C4坑基-s0-c廣c4坑基或C1-C4坑基-S02-d誦C4烷基。上述取代基定義中出現的烷基可以是直鏈或支鏈的，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。烷氧基、烯基和炔基衍生自所述的烷烷基團。烯基和炔基可以是單不飽和或多不飽和的。例如，烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。烷氧羰基是例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基；優選甲氧羰基或乙氧羰基。卣素一般是氟、氯、溴或碘。對於與其它含義連在一起的卣素，例如卣烷基或卣苯基，情形也是如此。有l-6個碳原子的鏈長的滷烷基是例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯曱基、三氯曱基、2,2,2-三氟乙基、l-氟乙基、2-氟乙基，2-氯乙基，2-氟丙-2-基,五氟乙基，1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基，2,2,3,3-四氟乙基和2,2，2-三氯乙基，五氟乙基，七氟正丙基和全氟正己基。烯基和炔基可以是單或者多不飽和的，因此有一個或多個雙鍵或三鍵的烷基、烯基和炔基鏈也被包括在內。烯基是例如乙烯基，烯丙基，異丁烯-3-基，CH2=CH-CH2-CH=CH-，CHfCH-CH2-CH2-CH二CH-或CH3-CH=CH-CH2-CH=CH-。一種優選的炔基是例如炔丙基，一種優選的丙二烯基是CH2=C=CH2-。亞烷基鏈也可以被一個或多個d-Cs烷基，尤其是被曱基取代。這樣的亞烷基鏈和亞烷基優選是未被取代的。這也適用於含有Cg-C6環烷基、CVC5氧雜環烷基、QrC5硫雜環烷基、CVC4二氧雜環烷基、C3-C4二硫雜環烷基或C3-C4氧雜硫雜環烷基的所有基團，它們也作為基團和Ra2的含氧和含碌u雜環環系的一部分存在。d-Q亞烷基、d-Q亞烯基或C2-C4亞炔基橋鍵，它們可以被氧、-N(d-C4烷基)-、硫、亞石黃醯基和/或磺醯基間斷，或者是在X2或Xs中在C廣C6亞烷基、CVC6亞烯基或C3-Qs亞炔基鏈的含義，該鏈可以被滷素和/或X4或Xs單或多取代，並且其中該鏈的不飽和鍵不與取代基X！或X5直接鍵合，應理解是例如，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH(CH3)-，-CH2CH(CH3)-，-CH2CH(CH3)CH2-，-CH2CH(Cl)CH2-，-CH2CH(OCH3)CH2-，—CH20-,-OCH2-，—CH2OCH2-，-OCH2CH2-，-OCH2CH2CH2-，-CH2OCH2CH2-，-CH2OCH(CH3)CH2-，-SCH2-，-SCH2CH2-，-SCH2CH2CH2-，-CH2S-，—CH2SCH2-，—CH2S(0)CH2-，—CH2S02CH2-，-CH2SCH2CH2-，-CH2S(0)CH2CH2-，-CH2S02CH2CH2-，-CH2S02NH-，~CH2N(CH3)S02CH2CH2-，—N(S02Me)CH2CH2-，-CH2C(0)NH-或-CH2NHC(0)CH2-。可以;故或者不一皮氧間斷的C2-C4亞烯基鏈因此應理解為是，例如，-CH=CH-CH2-，-CHK:H-CH2CH2-或者-CEHCHCH20CH2醫，而可以被或者不被氧間斷的CVC4亞炔基鏈應理解為是，例如，-c三c-,—C三CCH2一，-C=CCH20-，-C=CCH2OCH2-iil-OCECCH2-。3-10元的單環或雙環環系Ra!或Ra2,它可以被氧、硫、S(O)、S02、N(Ra6)、羰基和C(-NORa7)間斷1次或最多3次，並且直接地或通過CrC4亞烷基、CrC4亞烯基或C2-C4亞炔基橋鍵與取代基的碳原子或與基團Qi或Q2鍵合，上述橋鍵可以被氧、-NCd-Q烷基)-、硫、亞磺醯基和/或磺醯基間斷，該Ra!或Ra2應理解為是，例如，l-曱基-lH-吡唑-3-基，l-乙基-lH-吡唑-3-基，l-丙基-lH-吡唑-3-基，1H-吡唑-3-基，1,5-二曱基-lH-吡唑-3-基，4-氯-l-甲基-lH-吡唑-3-基，1H-吡唑-l-基，3-甲基-lH-22吡唑-l-基，3,5-二甲基-lH-吡唑-l-基，3-異哺唑基,5-甲基-3-異嗜唑基，3-曱基-5-異喁唑基，5-異喁唑基，1H-吡咯-2-基，l-曱基-lH-吡咯-2-基，lH-吡咯-l-基，l-甲基-lH-吡咯-3-基，2-呋喃基，5-甲基-2-呋喃基，3-呋喃基，5-曱基-2-漆吩基，2-噻吩基，3-噻吩基，l-曱基-lH-咪唑-2-基，lH-咪唑-2-基，l-甲基-lH-咪唑-4-基，l-曱基-lH-咪唑-5-基，4-曱基-2-嚅唑基，5-甲基-2-喁哇基，2J惡唑基，2-甲基-5J惡唑基，2-甲基-4-嚙哇基，4-甲基-2-噻唑基，5-甲基-2-噻唑基，2-噻唑基，2-甲基-5-噻唑基，2-甲基_4-噻唑基，3-甲基-4-異噻唑基，3-曱基-5-異噻唑基，5-甲基-3-異噻唑基，l-甲基-lH-l,2,3-三唑-4-基，2-甲基-2H-l,2,3-三唑-4-基，4-甲基-2H-l,2,3-三唑-2-基，l-甲基-lH-l,2,4-三唑-3-基，1,5-二甲基-lH-l,2,4陽三唑_3匿基，3-曱基-lH-l,2,4陽三哇-l-基，5-甲基-lH-1,2,4陽三哇隱1-基，4,5-二甲基-4H-l,2,4-三唑陽3-基，4-曱基陽4H-l,2，4-三唑-3-基，4H-l,2,4-三唑-4陽基，5-甲基-l,2,3-喁二唑-4-基，1,2,3-噹二唑-4-基，3-曱基-1,2,4-嚅二唑-5-基，5-曱基-l,2,4-嚅二唑-3-基，4-甲基-3-呋咱基，3-呋咱基，5-甲基-l,2,4-嚅二唑-2-基，5-甲基-l,2,3-噻二唑-4-基，1,2,3-噻二唑-4-基，3-甲基-1，2,4-p塞二唑-5-基,5-曱基-l,2,4-噻二唑-3-基,4-甲基-l,2,5-噻二唑-3-基,5-甲基一l,3,4-噻二唑-2-基，l-甲基-lH-四唑-5-基，1H-四唑-5-基，5-甲基-lH四唑-l-基，2-甲基-2H-四唑-5-基，2-乙基-2H-四唑-5-基，5-甲基-2H-四哇-2-基，2H-四唑-2-基，2-吡啶基，6-曱基-2-p比啶基，4-他咬基，3-吡啶基，6-甲基-3-噠。秦基，5-曱基-3-噠溱基，3-噠。秦基，4,6-二曱基-2-嘧啶基，4-曱基-2-嘧啶基，2-嘧咬基，2-甲基-4-嘧啶基，2-氯-4-嘧咬基，2,6-二曱基-4-嘧啶基，4-嘧啶基，2-曱基-5-嘧啶基，6-甲基-2-吡嗪基，2-吡嗪基，4,6-二甲基-1,3,5-三嗪-2-基，4，6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基，1,3，5-三嗪-2-基,4-甲基-l,3,5-三嗪-2-基,3-甲基-l,2，4-三嗪-5-基,3-甲基-l,2,4-三漆-6-基，formulaseeoriginaldocumentpage24或^N,其中各R26是甲基，各R27獨立地是氫、C廣C3烷基、d-C3烷氧基、C廣C3烷硫基或三氟甲基，X9是氧或硫。通過兩個相鄰的取代基Ra:和Ra2或者和Ras形成的，不被或者被氧、硫、S(O)、S02、-N(Ra6)-、羰基和C(-NORa7)間斷1次或最多達3次，並可另外被l個或多個取代基取代的另一種稠合的單環或雙環環系，應理解為是例如下式的稠合的雙齒環系formulaseeoriginaldocumentpage24其中尤其是R46為氬，滷素，C廣C4烷基，d-C4滷烷基，C廣C4烷氧基或C廣C4烷硫基；R4是氬，滷素，C廣C4烷基或C廣C4烷氧基；R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、Rw和1159為氫或C廣Ct烷基；X!o是氧或NOR59。式I的一些HPPD抑制劑在本領域中,皮描述過。在本發明的一項具體的實施方案中，HPPD抑制劑包括式I化合物，其巾T是T!;Ri和R2是氬；A是d-C2亞烷基；D和E合起來是C2-C3亞烷基；Q是Q"其中A!是次曱基，CRa!或-N-(O)p,但優選是二N-(O)p;p是0;Ra!是氬，d-C6烷基，羥基，C廣C6烷氧基，d-C6卣代烷氧基，C3-C6烯氧基，CrC6卣代烯氧基，CVC6炔氧基，C!-C4烷基羰氧基，CrQ烷基磺醯氧基，甲苯石黃醯氧基，d-C4烷硫基，C!-C4烷基亞磺醯基，d-C4烷基磺醯基，d-Ct烷氨基，二(CrC4烷基)氨基，d-C4烷氧羰基，(VC4滷烷基，甲醯基，氰基，滷素，苯基或苯氧基；其中苯基又可以被C!-C3烷基、d-C3卣烷基、C廣C3烷氧基、C廣C3卣代烷氧基、滷素、氰基或硝基取代；Ra2是氫，C廣C6烷基，d-Qs滷烷基，C2陽C6烯基，CVC6滷代烯基，被d-C2烷氧羰基或苯基取代的乙烯基，C2-C6炔基，CVC6滷代炔基，被三甲矽烷基、羥基、d-C2烷氧基、C廣C2烷氧羰基或苯基取代的乙炔基，C3-C6丙二烯基，CVC6環烷基，卣素取代的C3-Qs環烷基，crc6烷氧基，C3-Q;烯氧基，C3-C6炔氧基，C廣C6卣代烷氧基，C3-Qs卣代烯氧基，氰基CVC4烷氧基，d-C4烷氧基-d-C4烷氧基，d-C4烷硫基-C廣C4烷氧基，d-C4烷基亞磺醯基d-C4烷氧基，CrC4烷基磺醯基-d-C4烷氧基，d-C4烷氧羰基-d-C4烷氧基，d-C6烷硫基，C!-C6烷基亞磺醯基，C廣C6烷基磺醯基，C廣C6卣代烷硫基，d-C6卣代烷基亞磺醯基，crc6滷代烷基磺醯基，C]-C4烷氧羰基-C廣C4烷硫基，CrC4烷氧羰基-d-C4烷基亞磺醯基，d-C4烷氧羰基-d-C4烷基磺醯基，苄基-s,苄基-so-,千基-S02-,d-C6烷氨基，二(C2-C6烷基)氨基，d-C6烷基氨基磺醯基，二(crc6烷氨基)磺醯基，千氧基，千基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亞磺醯基或苯基磺醯基，其中含笨基的基團又可以被d-C3烷基、CrC3卣烷基、C]-C3烷氧基、crc3卣代烷氧基、滷素、氰基或硝基取代；或者Ra2是OS-d隱C4烷基，OSO陽d隱C4烷基，OSOrd-Ct烷基，25OS-CVC4囟烷基，OSO-CrC4卣烷基，OS02陽C廣C4囟烷基，N(d陽Q烷基)-S-d-C4烷基，N(CrC4烷基)-SO-d-C4烷基，N(CrC4烷基)-SOrC廣C4烷基，氰基，氨甲醯基，CrC4烷氧羰基，曱醯基，卣素，硫氰酸基、氨基、羥基-C廣C4烷基，CrC4烷氧基-C廣C4烷基，d-C4烷基-S-C廣C4坑基,C1-C4坑基-SO-C1隱C4坑基,C廣C4坑基誦SO2畫C1-C4統基，氛基-C廣C4烷基，d-C6烷基羰氧基-d-C4烷基，d-C4烷氧羰基-C廣C4烷基，Q-C4烷氧基羰氧基-Q-C4烷基，CVCr硫氰酸基-d-C4烷基，苯曱醯氧基-d-C4烷基，C2-C6環氧乙烷基，d-C4烷氨基-C廣C4烷基，二(C廣C4烷基)氨基-d-C4烷基，d-C!2烷硫基羰基-CrC4烷基或甲醯基-CVC4烷基；或者Ra2是基團-XrX3或基團-X2-X廣X3;其中X"乂2和乂3的定義如上；Ra3和Ra4是氫，Ras的定義如上。在本發明的又一項實施方案中，該HPPD抑制劑包括一種式I化合物，其中Ri和R2是氬，A是亞甲基，D和E合起來是亞乙基，A!是二N-(O)p,其中p是0;Q是Qi,Ra3和Ra4是氳，Ras是d-C3滷烷基，尤其是三氟曱基，Ra2是d-C4烷氧基-d-C4烷氧基-d-C4烷基，尤其是曱氧基乙氧基甲基。HPPD抑制化合物是本領域所熟知的，有許多試-驗可以用來鑑定試驗化合物抑制HPPD的能力。例如，本申請的實施例中描述的體外篩選試-瞼可以使用或者替代能夠使用的體外篩選方法，例如在WO02/46387的實施例11中描述的方法，其中選擇一種已知的HPPD酶，並使用一種試驗的抑制劑化合物。在本發明進一步的實施方案中，HPPD抑制劑是2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲醯)-1,3-環己二酮(化合物2)。術語化合物2可以與式II互換。應當理解，2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲醯)-1,3-環己二酮(化合物2)可以存在一種或多種互變異構形式，其中之一示於式(II)中(即，化合物2),該形式容易通過酮-烯醇互變異構化而相互轉化。T是Ti;(化合物2)不言而喻，本發明包括2-(2-硝基-4-三氟甲基苯曱醯)-1,3-環己二酮以任何這類互變異構形式或其混合物的形式的應用。2隱(2-硝基-4-三氟甲基苯甲醯)-U-環己二酮是酸性的，容易與很多種石成形成鹽。特別適合作為本發明藥物組合物中的活性成分使用的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲醯)-1,3-環己二酮的鹽包括，例如，可藥用的鹼加成鹽，如，鹼金屬(例如鉀或鈉)、鹼土金屬(例如鈣或鎂)和銨鹽，以及與形成生理上可接受的陽離子的有機鹼形成的鹽(例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌咬和嗎啉形成的鹽)。2隱(2-硝基-4-三氟甲基苯曱醯)-1,3-環己二酮可以利用已知的用於製備結構上類似的物質的有機化學常規方法得到。例如，2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲醯)-1,3-環己二酮可以方便地通過2-硝基-4-三氟甲基苯甲醯氯與環己烷-l,3-二酮在丙酮合氰化氳及合適的鹼如三乙胺存在下反應得到。起始物2-硝基-4-三氟甲基苯甲醯氯本身可以由相應的苯甲酸出發，通過例如與亞硫醯二氯或草醯氯按照ReagentsforOrganicSynthesis(JohnWiley&Sons,1967;編者FieserL.F.andFieserM.;vol1，767-769)中所述進行反應得到，通常使用前不必專門純化。類似地，2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸可以按照Haupstem等在J.Amer.Chem.Soc.,1954,76,1051中所述，或是利用專業人員所熟知的通用方法之一得到。在本發明的另一個進一步的實施方案中，HPPD抑制劑或前體是具有以下表A中所述結構的化合物。表Atableseeoriginaldocumentpage27tableseeoriginaldocumentpage28tableseeoriginaldocumentpage29化合物編號結構3.14OH0廣FF3.15OIIN3.16CH3of「3.17S02CH33.18《,.o^""^~^S。2CH33.19H，Ch3c、,CH3N、^OH。3.20nz、o30tableseeoriginaldocumentpage31除了這裡所述的化合物，還可以使用作為HPPD抑制化合物的前體的化合物。"前體"是這樣一種化合物，它本身不是HPPD抑制劑，但是被代-射產生用於本發明的一種HPPD抑制劑。例如以上表A中作為4^合物No.3.01描述的化合物是作為化合物No.3.15描述的化合物的前體。因此，在整篇it明書中，"HPPD抑制劑"包^^舌能抑制動物中的HPPD的那些化合物，以及能在動物中代謝產生該HPPD抑制化合物的其任何前體4t合物。還應理解，除抑制HPPD之外或作為其替代，還可以有供選擇的抑制酪氨酸分解代謝通道的步驟。例如，可以使用在該通道的HPPD"上遊"的酶/化合物(例如酪氨酸氨基轉移酶)的抑制劑，和/或類似地，也可以4吏用該通道中HPPD"下遊"的酶/化合物(例如尿黑酸)的抑制劑。本發明還提供了如上所述的應用，其中所述藥物與一種抗炎藥聯合給藥。本發明還提供了如上所述的應用，其中所述藥物包括抗炎藥。本發明還提供如上所述的應用，其中所述藥物包含第一種HPPD抑制劑和另一種HPPD抑制劑，該第一HPPD抑制劑與所述的另一種抑制劑不同，並且該抑制劑以用來治療和/或預防抑鬱和/或治療動物中與在該動物中引起多巴胺依賴性關聯性學習障礙的成癮藥物有關的戒斷症狀的數量存在。在一項具體的實施方案中，該第一和另一種HPPD抑制劑是選自上述的抑制劑。在進一步的實施方案中，該第一和/或第二化合物包括前體化合物。在本發明的又一方面，提供了一種試劑盒，其中含有一種藥學有效量的第一HPPD抑制劑和另一種HPPD抑制劑，該第一HPPD抑制劑與所述的另一種抑制劑不同。在一項具體的實施方案中，該第一和另一種HPPD抑制劑選自上述的抑制劑，並且其中該抑制劑以用來治療和/或預防抑鬱和/或治療動物中與在該動物中引起多巴胺依賴性關聯性學習障礙的成癮藥物有關的戒斷症狀的數量存在。在另一實施方案中，所述的第一抑制劑包括2-(2-硝基-4-三氟曱基苯甲醯)-1,3-環己二酮(化合物2)。在又一實施方案中，該第一抑制劑包括如上所述的作為化合物3.22的化合物。現在通過以下的非限制性實施例和圖來說明本發明，其中圖l是指示酪氨酸代謝作用的一條通道的一部分。實施例實施例1多巴胺濃度和轉4匕的增加作為治療/預防抑鬱症和治療與戒斷成癮藥物(例如古柯鹼)有關的戒斷症狀的一種機制的示例說明。IO只小鼠口月良O.Img/Kg的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲醯)-1，3-環己二酮。作為對照，IO只小鼠口服賦形劑。24小時後，鑑定血漿酪氨酸濃度。還分析多巴胺濃度和多巴胺轉化。結果表明，服用2-(2-硝基-4-三氟甲基笨甲醯)-U-環己二酮的小鼠的血漿酪氨酸水平升高。除此以外，與對照樣的平均值比較，多巴胺增加最多達16%,多巴胺轉化增加最多27%。實施例2IO只小鼠口月良O.Img/Kg的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲醯)-1,3-環己二酮。作為對照，9隻小鼠口服配藥的賦形劑。6小時後，鑑定血漿酪氨酸濃度。還分析多巴胺濃度和多巴胺轉化。結果表明，服用2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲醯)-1，3-環己二酮的小鼠的血漿酪氨酸水平升高。除此以外，與對照樣的平均值比較，多巴胺增加最多達15%,多巴胺轉化增加最多達15%。實施例310隻大鼠口服2mg/Kg的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲醯)-1,3-環己二酮。作為對照，10隻大鼠口服配藥賦形劑。24小時後鑑定血漿酪氨酸水平。還分析了多巴胺濃度、多巴胺轉化和去甲腎上腺素濃度。結果表明，服用2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲醯)-1,3-環己二酮的大鼠的血漿酪氨酸水平升高。除此以外，與對照組比較，治療組的多巴胺轉化提高了25%。33另外，與對照組的平均值比較，治療組大鼠皮質和下丘腦中的去甲腎上腺素增加最多達76%和21%。實施例4HPPD抑制劑的興奮作用作為治療與成癮藥物(例如尼古丁)有關的戒斷症狀的一種機制的分析12隻大鼠口服2mg/Kg的2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲醯)-1,3-環己二酮。作為對照，12隻大鼠口服配藥賦形劑。4小時後，將動物各自放在活動籠內1小時，籠內裝有紅外線自動活動監測系統以測定活動和移動。活動性數據的分析表明，與對照組相比，平均直立次數，中值直立次數和直立時間分別增加91%,63%和79%。此外與對照組比較，活動次數、活動時間和移動時間分別減少約43%、27%和49%。直立活動的增多指示試驗物質對這一行為有輕度的興奮作用。直立時間的增加使得動物在移動方面花費的時間減少，這是移動性指標減小的原因。3權利要求1.至少一種能在動物中抑制4-羥基苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD)的化合物在製造用於治療和/或預防抑鬱的藥物中的應用。2.權利要求l的應用，其中該藥物含有選自化合物1、2和3.22的一種化合物。3.權利要求1或2的應用，其中該藥物含有稱作化合物1的化合物。4.前述任一項權利要求的應用，其中該藥物含有一種選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)和/或一種三環類抗抑鬱藥。5.權利要求4的應用，其中該SSRI選自西酞普蘭，依他普侖，氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林，或它們的混合物；該三環類抗抑鬱藥選自阿米替林，氯米帕明，度硫平，度硫平，多塞平，馬普替林，米安色林，曲唑酮，曲米帕明，阿莫沙平，丙米嗪，洛非帕明，去甲替林，或它們的混合物。6.—種試劑盒，其中含有藥學有效量的選自化合物1、2和3.22的一種化合物或其可藥用的鹽，以及藥學有效量的一種選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑和/或三環類抗抑鬱藥，和用來將其遞送給動物的一種裝置。7.—種藥物組合物，其中含有作為活性成分的藥學有效量的選自化合物l、2和3.22的一種化合物或其可藥用鹽，和藥學有效量的一種選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑和/或三環類抗抑鬱藥，以及一種可藥用的稀釋劑或載體。8.權利要求7的一種藥物組合物，其中該SSRI是選自西酞普蘭，依他普侖，氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林，或它們的混合物；該三環類抗抑鬱藥選自阿米替林，氯米帕明，度硫平，度硫平，多塞平，馬普替林，米安色林，曲唑酮，曲米帕明，阿莫沙平，丙米。秦，洛非帕明，去曱替林，或它們的混合物。9.至少一種能在動物中抑制4-羥基苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD)的化合物在製造藥物中的應用，該藥物用於治療與在所述動物中造成多巴胺依賴性關聯性學習障礙的成癮藥物有關的戒斷症狀。10.權利要求9的應用，其中該成癮藥物是選自古柯鹼、苯丙胺、鴉片劑、尼古丁、酒精、四氫大麻酚和笨環利定的一種藥物。11.權利要求10的應用，其中該藥物含有選自稱作化合物1、2和3.22的一種化合物。12.權利要求9至11中任一項的應用，其中該藥物含有另一種也能在動物中抑制4-羥基苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD)的4匕合物。13.權利要求9至12中任一項的應用，其中該藥物含有尼古丁替代治療劑。14.權利要求9至13中任一項的應用，其中該藥物含有安非他酮。15.權利要求9至14中任一項的應用，其中該藥物與一種尼古丁替代治療劑一起使用。16.權利要求9-15中任一項的應用，其中該藥物與安非他酮一起使用。17.—種試劑盒，其中含有藥學有效量的選自化合物1、3.22和2的一種化合物或其可藥用鹽，及藥學有效量的一種尼古丁替代治療劑和/或安非他酮，以及用來將其遞送給動物的一種裝置。18.—種藥物組合物，其中含有作為活性成分的藥學有效量的選自化合物l、3.22和2的一種化合物或其可藥用的鹽，和藥學有效量的一種尼古丁替代治療劑及/或安非他酮，以及一種可藥用的稀釋劑或載體。19.權利要求7、8和18的一種藥物組合物，其形式適合口服或腸道外給藥。20.權利要求19的藥物組合物，其為適合口服給藥的可口形式，選自片劑、錠劑、硬膠嚢劑、含水混懸劑、油質混懸劑、乳劑、可分散的粉劑、可分散的粒劑、糖漿劑和酏劑。21.4又利要求19或20的藥物組合物，它預定以硬或軟明膠膠嚢的形式口服使用。22.權利要求19的藥物組合物，其形式適合腸道外給藥。23.—種治療和/或預防抑鬱症的方法，其中包括對動物給予藥學有效量的選自化合物1、2和3.22的一種化合物或權利要求7、8、18至22的一種組合物。24.—種治療患有由藥物成癮造成的戒斷症^i犬的動物的方法，該藥物造成了所述動物內多巴胺依賴性關聯性學習障礙的發展，所述方法包括給予該動物藥學有效量的選自化合物1、3.22和2的一種化合物或權利要求7、8、18至22中任一項的一種組合物。25.權利要求23或24的方法，其中所述的動物是人類。全文摘要本發明特別涉及能在動物中抑制4-羥基苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD)的化合物在製造用於治療和/或預防抑鬱症的藥物中的應用。本發明還提供能在動物中抑制HPPD的化合物在製造用於治療與造成該動物中多巴胺依賴性關聯性學習障礙的成癮藥物有關的戒斷症狀的藥物中的應用。在一項具體的實施方案中，該HPPD抑制劑選自稱作化合物1、2和3.22的一種化合物。文檔編號A61K31/122GK101500566SQ200680055540公開日2009年8月5日申請日期2006年8月18日優先權日2006年8月18日發明者J·波斯納,K·Z·特拉維斯申請人:先正達有限公司