香草素受體亞型1(vr1)的拮抗劑及其用途的製作方法

2023-11-09 02:21:02 3

專利名稱：香草素受體亞型1(vr1)的拮抗劑及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及式(I)的螺色滿(spirochromane)化合物，該化合物可用於 治療因香草素(vanilloid)受體類型l(VRl)活性引起或惡化的病症。本發 明也包括含有式(I)化合物的藥物組合物，以及應用所述化合物和所述藥 物組合物治療幾種類型的疼痛、膀胱過度活動症和尿失禁的方法。
背景技術：
傷害性感受器是初級感覺傳入(C和A5纖維)神經元，它們由包括化 學、機械、熱和質子(pH〈6-形式在內的多種有害刺激所激活。親脂性 香草素-辣椒素(capsaicin)，通過作為VR1所克隆的特異性細胞表面辣椒
素受體，激活初級感覺纖維。辣椒素皮內給藥的特徵在於初始燒灼感或 熱感覺後較長時間的鎮痛。據認為，活化VR1受體的鎮痛元素是通過初 級感覺傳入末端由辣椒素誘發脫敏作用而介導的。因此，辣椒素的長效 抗傷害性效應業已促使臨床上應用辣椒素類似物作為鎮痛藥。此外，一 種辣椒素受體拮抗劑-辣椒平(capsazepine)可以減輕動物模型中炎症誘發 性痛覺過敏。VR1受體也位於神經支配的膀胱感覺傳入神經(afferents) 上。業已表明辣椒素或樹膠脂毒素(resiniferatoxin)在注入膀胱後可緩解 失禁症狀。
VR1受體一直被稱為有害刺激的"多覺型探測器"，因為它可以被 數種方式激活。受體通道由辣椒素和其它香草素所激活，因此歸類為配 體門控離子通道。辣椒素引起的VR1活化可被竟爭性VR1受體拮抗劑 辣椒平所阻斷。該通道也可被質子激活。在微酸性條件(pH6-7)下，辣椒 素對該受體的親和力增加，而pH〈6時，該通道出現直接活化。另外， 當膜溫度達到43。C時，通道開放。因此，在無配體時，熱可直接門控該 通道。辣椒素類似物-辣椒平是辣椒素的一種竟爭性拮抗劑，可阻斷該通道對辣椒素、酸或熱應答所致的活化。
該通道是非特異性陽離子導體。胞外鈉和4丐都通過通道孔進入，引 起細胞膜去極化。這種去極化增加神經元興奮性，導致動作電位發放和 有害神經脈沖傳送至脊髓。另外，周圍神經末端的去極化可導致例如但
不限於物質P和CGRP的炎性肽釋放，從而導致組織增強的外周致敏。 最近，兩個研究小組已報導了缺乏VR1受體的"敲除"小鼠的生育。 對這些動物的感覺神經元(背根神經節)的電生理研究，揭示出對有害刺 激(包括辣椒素、熱和pH降低)引發的應答明顯沒有反應。與野生型小鼠 相比，這些動物未顯示出任何行為損傷的明顯跡象，在對急性非有害熱 刺激和機械剌激的應答也沒有表現出有差異。VR1(-A)小鼠也未顯示出 對神經損傷誘發性機械或熱傷害感受的敏感性降低。然而，VR1敲除小 鼠對皮內辣椒素、暴露於強熱(50-55X:)的有害作用不敏感，且在皮內給 予角叉菜膠後不能產生熱痛覺過敏。
本發明的化合物是新的VR1拮抗劑，具有治療因香草素受體類型 l(VRl)活性引起或惡化的病症的實用性，所述病症例如為疼痛、神經性 疼痛、異常性疼痛、與炎症或炎症性疾病相關的疼痛、炎症性痛覺過敏、 膀胱過度活動症和尿失禁。
發明詳述 術語的定義
本說明書和所附權利要求書中所使用的以下術語，具有以下含義
本文所用的術語"鏈烯基，，意指含有2-10個碳原子且含有至少一個 通過除去兩個氫而形成的碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。鏈烯基的代表性 實例包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-曱基-l-庚烯基和3-癸烯基。
本文所用的術語"烷基"意指含有l-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基。 烷基的代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基 丁基、3-曱基己基、3,3-二曱基丁基、2,2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、 正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文所用術語"炔基"是指含有2-10個碳原子且含有至少一個碳碳 三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。
本文所用術語"烷氧基"意指通過氧原子附加到母體分子部分的本 文所定義的烷基。烷氧基的代表性實例包括但不限於曱氧基、乙氧基、 丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用術語"芳基"意指苯基、二環芳基或三環芳基。二環芳基 或三環芳基為烴稠合的環系統，其包含零個雜原子且其中一個或多個稠 合環為苯基。二環芳基為與本文所定義的單環環烷基、本文所定義的單 環環烯基或另一苯基稠合的苯基。三環芳基為與本文所定義的單環環烷 基、本文所定義的單環環烯基或另一苯基稠合的二環芳基。本發明的苯 基、二環芳基或三環芳基分別通過苯基、二環芳基或三環芳基中的任何 可取代的原子附加到母體分子部分。本發明的苯基、二環芳基或三環芳 基可以未被取代或被取代。芳基的代表性實例包括但不限於蒽基、藥基、 2,3-二氫-lH-茚-l-基、2,3-二氫-lH-茚-4-基、茚-l-基、茚-4-基、萘基、 苯基和5，6，7,8-四氫-萘-1-基、1,2,3，4-四氫-萘-2-基、和四氫化萘基。
本文所用術語"環烷基"或"環烷"意指單環的環烷基或雙環的環 烷基。單環的環烷基為含有3-8個碳原子和零個雜原子的的飽和烴環系 統。單環的環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 基和環辛基。雙環的環烷基為稠合的環系統，其中單環的環烷基環與另 一個本文所定義的單環的環烷基稠合。本發明的單環的環烷基或雙環的 環烷基可以未被取代或被取代，且分別通過單環的環烷基或雙環的環烷 基中的任何可取代的碳原子連接到母體分子部分。
本文所用術語"環烯基"或"環烯"意指單環的環烯基或雙環的環 烯基。單環的環烯基為具有4、 5、 6、 7或8個碳原子和零個雜原子的 非芳族、部分不飽和的烴環系統。4-元環系統具有一個雙鍵，5-或6-元 環系統具有1或2個雙鍵，7-或8-元環系統具有1、 2或3個雙鍵。單環 的環烯基的代表性實例包括但不限於環丁烯基、環戊烯基和環己烯基。 雙環環烯基為稠合的烴環系統，其中單環的環烯基環與本文定義的單環 環烷基或者另一個本文所定義的單環的環烯基稠合。雙環環烯基的代表 性實例包括4旦不限於甘菊環基、4,5，6,7-四氬-3aH-茚、八氯萘基和1,6-二氫-並環戊二烯。本發明的單環的環烯基或雙環的環烯基可以未被取代 或被取代，且分別通過單環的環烯基或雙環的環烯基中的任何可取代的 碳原子連接到母體分子部分。本文所用術語"卣代"或"卣素"意指-Cl、 -Br、 -I或-F。
本文所用術語"卣代烷氧基"指本文定義的烷氧基，其中1、 2、 3、 4、 5或6個氫原子被卣素代替。卣代烷氧基的代表性實例包括但不限於 氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。
本文所用術語"卣代烷基"指本文定義的烷基，其中1、 2、 3、 4、 5或6個氫原子被卣素代替。卣代烷基的代表性實例包括但不限於氯甲 基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、和2-氯-3-氟戊基。
本文所用術語"雜環"或"雜環基"指單環雜環或雙環雜環。單環 雜環為非芳族、飽和或部分不飽和的烴環系統，包含至少l個選自氧、 氮和硫的雜原子。單環環系統示例性為包含3個碳原子和1個選自氧、 氮和硫的雜原子的4-元環；或者包含l、 2、 3或4個獨立選自氮、氧和 硫的雜原子和其餘原子為碳原子的5-、 6-、 7-或8-元環。5-元環具有0 或1個雙鍵。6-元環具有0、 l或2個雙鍵。7-或8-元環具有0、 1、 2或 3個雙鍵。本發明的單環雜環可以未被取代或被取代。未取代的和取代 的單環環系統的代表性實例包括但不限於氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷
基、氮雜環庚烯基(azepinyl)、 二氮雜環庚烯基(diazepinyl)、 二氧戊環基、 二氧己環基、二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷 基、異嗜、唑啉基、異噹唑烷基、嗎啉基、喁二唑啉基、哺二唑烷基、喁 唑啉基、2-氧代-哺唑啉基、喵唑烷基、哌嗪基、哌啶基(piperidinyl)(哌 。定基(piperidyl》、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、"比咯啉基、吡咯烷基、 四氬呔喃基、四氫他喃基、四氫吡啶基、四氫噢吩基、噻二唑啉基、噻 二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、1,1-二氧化疏代嗎啉基 (dioxidothiomorphoinyl)(硫代嗎啉碸)、噻喃基、1,4-氮雜環庚烷基和三遂: 烷基。雙環雜環為與苯基、本文所定義的單環環烯基、本文所定義的單 環環烷基、或另一個單環雜環基稠合的單環雜環。本發明的雙環雜環可 以未被取代或被取代。雙環雜環代表性實例包括但不限於苯並二氧雜環 己烯基(benzodioxinyl)、苯並吡喃基、苯並噻喃基、2,3-二氫吲哚基、中 氮茚基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、3，6-二氮 雜雙環[3.2.0]庚基、八氫環戊並(cyclopenta)[c]吡咯基、六氫-lH-呋喃並 [3,4-c]p比咯基、八氫吡咯並[3，4-c]吡咯基。本發明單環雜環或雙環雜環 分別通過單環雜環或雙環雜環中的任何可取代的碳或氮原子連接到母 體分子部分。氮雜原子可以被或者可以不被季銨化，氮或硫雜原子可以被或者可以不被氧化，另外，含氮雜環可以被或者可以不被N-保護。
本文所用術語"雜芳基"意指單環雜芳基或雙環雜芳基。單環雜芳 基為芳族5-或6-元環，其中至少一個原子選自N、 O和S,其餘原子是 碳。5元環具有兩個雙鍵，6元環具有3個雙鍵。雙環雜芳基為與苯基、 本文所定義的單環環烷基、本文所定義的單環環烯基、本文定義的單環 雜環基、或另一個單環雜芳環稠合的單環雜芳基。單環雜芳基或雙環雜 芳基代表性實例包括但不限於苯並噻吩基、苯並喁唑基、苯並咪唑基、 苯並嗜、二唑基、6,7-二氫-1,3-苯並噻唑基、呋喃基(furanyl)(呋喃基 (furyl))、咪唑基、咪唑並[l,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲咪基、 異哺唑基、異喹啉基、異噻唑基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、"惡二唑 基、，譜唑基、吡p定並咪唑基、p比咬基、噠喚基、嘧啶基、吡。秦基、吡唑 基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、三唑基、噻二唑基、四唑基、 1,2,3,4-四氫-1,8-二氮雜萘-2-基和5,6,7,8-四氪唾啉-5-基。本發明的單環 或雙環雜芳基可以被取代或者不被取代，分別通過單環或雙環雜芳基中 的任何可取代的碳或氮原子與母體分子部分連接。另外，氮雜原子可以 被或者可以不被季銨化，基團內的氮和硫原子可以被或者可以不被氧 化。而且，含氮環可以;故或者可以不糹皮N-保護。
本文所用術語"雜原子"是指氮、氧或硫原子。
本文所用術語"羥基烷基"是指本文定義的烷基，其中l或2個氫 原子被-OH取代。輕基烷基的代表性實例包括但不限於羥基甲基、2-羥 基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。
本文所用術語"氧代"是指基團=0。
本發明化合物的製備
本發明化合物可通過多種合成方法製得。代表性方法顯示於方案1、 2和3中，但不4又限這些。方案1
其中X1、 Y、 Z、 Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 A" A2、 A3和A4如式(I)所定義 的式(4)的脲可按照方案1所示製備。式(1)的胺通過在溶劑例如但不限於 乙腈、二氯曱烷、或四氫呋喃中，在室溫至大約50'C的溫度下，與二琥 珀醯亞胺基碳酸酯反應大約2小時至大約48小時，可以轉化為式(2)的 化合物
式(2)的化合物在鹼例如但不限於二異丙基乙胺或三乙胺存在下，在 溶劑例如但不限於N,N-二曱基甲醯胺中，用式(3)的胺處理，得到式(4) 的脲。該反應可以在室溫至大約50'C的溫度下，進行大約2小時至大約 24小時。
方案2formula see original document page 17其中Y為0、 S或N(R7)，且X1、 Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 R7、 A卜A2、 A3和A4如式(I)所定義的式(8)的胺可按照方案2所示製備。
式(5)的化合物在鹼例如但不限於吡咯烷存在下，用式(6)的環酮處理，得到式(7)的酮。該反應通常在溶劑例如但不限於甲苯中，回流下， 易於進行。
通過(a)將式(7)的化合物用曱氧基胺鹽酸鹽和鹼例如但不限於吡啶 或三乙胺處理；和(b)將步驟(a)的產物用還原劑處理，可以將式(7)的酮 轉化為式(8)的胺。
步驟(a)通常在醇溶劑例如但不限於甲醇中，在大約室溫至大約50 'C下，進行大約1小時至大約10小時。
步驟(b)中所用的還原劑的實例包括但不限於酸性條件下氫和10% 把/碳、氫/雷尼鎳(Raney-Nickel)、以及氫化鋁鋰。
方案3
(12) (11)
其中X1、 Rla、 Rlb、 A" A3和A4如式(I)所定義以及R101為烷基或 (R"R化)q-RE(其中RE、 q、 R"和R化如式(I)所定義)的式(12)的胺，可按 照方案3所示製備。
式(6)的環酮在鹼例如但不限於氫化鈉存在下，在溶劑例如但不限於 1，2-二曱氧基乙烷中，在大約室溫下，用溴乙酸和磷酸二乙酯處理，可 以轉化為式(9)的化合物。
式(9)的化合物在氯化鋅存在下，用氧氯化磷(III)和間苯二酚處理， 得到式(10)的化合物。
例如通過在鹼例如但不限於碳酸鉀或氫化鈉存在下，用烷化劑式 R則-X(其中X為離去基團例如但不限於Cl、 Br、 I、三氟曱磺酸根(triflate)或甲磺酸根)處理，可以實現式(10)化合物的烷基化。
應用如方案2中(7)轉化為(8)所述的反應條件，式(ll)化合物可以轉 化為式(12)化合物。
應理解本文描述的方案只用於舉例說明為目的，常規實驗，包括合 成途徑的 一序列適當操作、與反應條件不相容的任何化學官能度的保護 以及此類保護基團的除去都包括在本發明的範圍之內。 本發明的化合物
本發明的化合物可具有本文所述的式(I)結構。更具體而言，式(I)化 合物可包括但不限於其中Y選自-S-、 -S(O)、 -S(0)2、 -O-、 .N(R7)-或 -。(11131111>的化合物，最優選Y為-0-的化合物。本發明包括其中Y為0, A！為N; A2為N; A3為CR5;和A4為CR6， X1為-(CR"R化)m-,且m可 為1、 2、 3、或4的化合物。本發明包括其中Y為0, At為N; A2為N; A3為CR5;和A4為CR6, X1為-C(R"R化)m-, m可為1、 2、 3、或4，且 Xz為-N(H)C(0)N(H)-Z的化合物。本發明的化合物還可以是其中Y為O， A!為N; A2為N; A3為CR5;和A4為CR6， X1為-(CR"R化)m-, m可為 1、 2、 3、或4，且X2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打 算包括所有上述化合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R5、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為O, A!為N; A2為N; A3為CR5;和A4為 CR6， X'為-(CR"R,nG1，且n可為1、 2、或3的化合物。本發明也包 括其中Y為O， At為N; A2為N; A3為CR5;和A4為CR6, X1為 -(CR^R^nG1-, n可為1、 2、或3;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O, At為N; A2為N; A3 為CR5;和A4為CR6, X'為-(CR"Rb)nG、 n可為1、 2、或3;且X2 為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，
其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G! 、 R5、 R6、 R八、RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為O, A!為N; A2為N;八3為015;和A4為 CR6， X1為-(CR"R化)p-G"-C(R"R化)-;且p可為1或2的化合物。本發 明也包括其中Y為O, Ai為N; A2為N; A3為CR5;和A4為CR6, X
為-(CR"R)b)p-GLC(R"R化)-;p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化 合物。包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O, A!為N; A2為N;A3為CR5;和A4為CR6， X1為-C(R"R化)p-G!曙C(R"R化)-;p為1或2; 且XZ為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化 合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R5、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明包括其中Y為O, A,為N; A2為CR4; A3為N;和A4為 CR6, X'為-(CR"R")m-，且m可為l、 2、 3、或4的化合物。本發明包 括其中Y為O, A!為N; A2為CR4; A3為N;和A4為CR6， X1為 -(CRlaRlb)m-， m可為l、 2、 3、或4，且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合 物。本發明的化合物還可以是其中Y為O, A!為N; A2為CR、 A3為 N;和八4為CR6, X1為-(CR"R化)m-, m可為1、 2、 3、或4，且X2為 -(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物， 其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R4、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg
和Rh如權利要求1所述。
本發明包括其中Y為O， A!為N; A2為CR4; A3為N;和A4為 CR6， 乂1為-(01"11115)1^1-，且n可為1、 2、或3的化合物。本發明也包 括其中Y為O, A!為N; A2為CR4; A3為N;和A4為CR6， X1為 -(CRlaRlb)m-， m可為l、 2、 3、或4，且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合 物。本發明的化合物還可以是其中Y為O， A!為N;八2為CR A3為 N;和八4為CR6, Xi為-(CR"R化)m-, m可為1、 2、 3、或4,且X2為 -(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，
其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 rx、 Ry、 g1、 R4、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 z、
Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明包括其中Y為O， A!為N; A2為CR4; A3為N;和A4為 CR6, X)為-(CR"R")p-GLc(R"R,-;且p可為l或2的化合物。本發 明包括其中Y為O， A!為N; A2》CR4; A3為N;和A4為CR6, X1為 陽(CR"R化)p畫G-C(R"Rb)-; p可為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化 合物。本發明的化合物還可以是其中Y為O, A!為N; A2為CR4; A3 為N;和A4為CR6， X!為-(CR"R化)p-G、C(R"R化)-;p可為1或2;且 xZ為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合 物，其中R"、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R4、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明包括其中Y為O, A!為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4為N， X!為-(CR"R化)m-，且m可為1、 2、 3、或4的化合物。本發明包括 其中Y為O， A！為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4為N, X1為-(CRlaRlb)m-， m可為1、 2、 3、或4，且X2為-N(H)C(0)N(H)-Z的化合物。本發明的 化合物還可以是其中Y為O， At為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4為 N ， X1為-(CRlaRlb)m- ,m可為l、2、3、或4，且X2為 -(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物， 其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R4、 R5、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg
和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為O, A!為N; A2為CR4;八3為015;和A4 為N, 乂1為-(0113111"1^1-,且n可為1、 2、或3的化合物。本發明也包 括其中Y為O, A,為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4為N, X1為 -(CRhR^nG1-, n可為1、 2、或3;且X2為隱N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O, A!為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4為N, X1為-(CR"R化)nG、 n可為1、 2、或3;且X2 為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，
其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G'、 R4、 R5、 R八、RB、 RE、 R7、 Z、
Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為O， Ai為N; A2為CR4;八3為015;和A4 為N， X1為-(CR"R化)p-G'-C(R"R!b)-;且p可為1或2的化合物。本發 明也包括其中Y為O, A,為N;八2為014;八3為015;和A4為N, X1 為-(CR"R化)p-G!-C(R"Rb)-; p為1或2;且X2為曙N(H)C(O)N(H)-Z的化 合物。包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O， A!為N; A2為 CR4; A3為CR5;和A4為N, X1為-(CR"Rb)p-G'-C(R"Rb)-; p為l或 2;且X2》-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上 述化合物，其中Rla、 RIb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R4、 R5、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明包括其中Y為O, A!為CR3; A2為N; A3為N;和A4為 CR6, 乂1為-(01"111" 1-,且m可為l、 2、 3、或4的化合物。本發明包 括其中Y為O， A,為CR3; A2為N; A3為N;和A4為CR6, X1為 -(CRlaRlb)m-， m可為l、 2、 3、或4,且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合 物。本發明的化合物還可以是其中Y為O, A,為CR3; A2為N; A3為 N;和八4為CR6, X'為-(CR"R化)m-, m可為1 、 2、 3、或4，且X2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上迷化合物， 其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R3、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg
和Rh如權利要求1所迷。
本發明也包括其中Y為O, A,為CR3; A2為N; A3為N;和八4為 CR6, Xi為-(CR"R,nG、且n可為1、 2、或3的化合物。本發明也包 括其中Y為O， A!為CR3; A2為N; A3為N;和A4為CR6, X1為 -(CRlaRlb)nG-，n可為1、 2、或3;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O， A!為CR3; A2為N; As為N;和A4為CR6, X1為-(CR"R化)nG1., n可為1、 2、或3;且X2 為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，
其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G! 、 R3、 R6、 R八、Rb、 Re、 R7、 Z、
RS和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為0, A!為CR3; A2為N; A3為N;和A4為 CR6, X!為-(CR"R化)p-G!-C(R"R化)-;且p可為1或2的化合物。本發 明也包括其中Y為O, A!為CR3; A2為N; A3為N;和A4為CR6, X1 為-(CR"R)b)p-GLC(R"R'b)-; p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化 合物。包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為0, A!為CR3; A2 為N;八3為N;和八4為CR6， X1為-(CR"R化)p-G-C(R"R化)-;p為l或 2;且X2》-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上 述化合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明包括其中Y為O， A!為CR3;八2為化A3為CR5;和A4為 N， Xi為-(CR"R")m-,且m可為1、 2、 3、或4的化合物。本發明包括 其中Y為O， A!為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4為N,X1為-(CRlaRlb)m-， m可為1、 2、 3、或4，且X2為-N(H)C(0)N(H)-Z的化合物。本發明的 化合物還可以是其中Y為O， A!為CR3; A2為N; A3為CR5;和八4為 N ， X1為-(CRlaRlb)m- ， m可為1 、 2 、 3 、或4 ,且X2為 -(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物， 其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R3、 R5、 RA、 Rb、 Re、 R7、 Z、 Rg
和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為O, A!為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4 為N, X1為-(CR"R")nG'-,且n可為1、 2、或3的化合物。本發明也包括其中Y為O， A,為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4為N， X1為 -(CRhR^nG1-, n可為1、 2、或3;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O, A!為CR3;八2為N; 八3為015;和A4為N， X1為-(CR"R化)nG1., n可為1、 2、或3;且X2 為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物， 其中R"、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R5、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為O， A!為CR3; A2為N;人3為015;和& 為N， 乂1為-(01131111%-01-(3(111^11>;且p可為l或2的化合物。本發 明也包括其中Y為O， A!為CR3; A2為N; As為CR5;和A4為N, X1 為-(CR"R'b)p-G-C(R"R!b)-; p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化 合物。包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O， A!為CR3; A2 為N; A3為CR5;和A4為N, X1為-(CR"R,p-GLc(R"R丄b)-; p為1或 2;且xZ為-(CRSRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上 述化合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R5、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明包括其中Y為O， A!為CR3;八2為014; A3為N;和A4為 N, Xi為-(CR"R")m-,且m可為1、 2、 3、或4的化合物。本發明包括 其中Y為O， 為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4為N, X1為-(CRlaRlb)m-， m可為1、 2、 3、或4,且X2為-N(H)C(0)N(H)-Z的化合物。本發明的 化合物還可以是其中Y為O, A!為CR、 A2為CR、 As為N;和A4為 N , X1為-(CRlaRlb)m- ,m可為l、2、3、或4,且x2為 -(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上迷化合物， 其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R3、 R4、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg
和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為O， A,為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4 為N, X!為-(CR"R化)nG、且n可為1、 2、或3的化合物。本發明也包 括其中Y為O, A,為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4為N, X1為 -(CRtaR^nG1-, n可為1、 2、或3;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O, A為CR、八2為014; A3為N;和八4為N， X1為-(CR"R化)nG)-， n可為l、 2、或3;且X2為 -(CRgRh)crN(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R4、 R3、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為O， A!為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4 為N， X1為-(CR"R化)p-G、C(R"R化)-;且p可為l或2的化合物。本發 明也包括其中Y為O, Ai為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4為N， X1 為-(CR"R化)p-GLc(R"R,-; p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化 合物。包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為0, A!為N; A2為 CR4; A3為CR5;和八4為N, X1為-(CR"R化)p-GLC(R"R化)-;p為l或 2;且x2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上 述化合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R4、 R3、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所迷。
本發明也包括其中Y為O， A!為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4 為CR6， XJ為-(CR"R化)m-,且m可為1、 2、 3、或4的化合物。本發明 包括其中Y為O, A，為N; A2為CR4;八3為。115;和A4為CR6， X1為 -(CRlaRlb)m-， m可為1、 2、 3、或4，且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合 物。本發明的化合物還可以是其中Y為O， A!為N;八2為CR4; A3為 CR5;和八4為CR6, X!為-(CR"R,m-, m可為1、 2、 3、或4,且X2 為_(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，
其中Rla、 Rb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R4、 R5、 r6、 r八、Rb、 Re、 r7、 z、
Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為O， A為N; A2為CR4;八3為015;和A4 為CR6, XJ為-(CR"R化)nG1-，且n可為1、 2、或3的化合物。本發明也 包括其中Y為O, A,為N;八2為014; A3》CR5;和A4為CR6, X1為 -(CR"Rb)nG1., n可為1、 2、或3;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為0, A!為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4為CR6， X1為-(CR"R化y31., n可為1、 2、或3;且 X2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合 物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R4、 R5、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為O, A!為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4 為CR6， X1為-(CR"R化)p-G^C(R"Rb)-;且p可為l或2的化合物。本 發明也包括其中Y為O, A,為N; A2為CR4; A3為CR5;和A4為CR6，X!為-(CR"R'b)p-G-C(R"R,-; p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)畫Z 的化合物。包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為0, A!為N; 八2為014; A3為CR5;和八4為CR6, X1為國(CR"Rb)p-G、C(R"R化)-;p 為1或2;且x2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括 所有上述化合物，其中R"、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R4、 R5、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明包括其中Y為O, A!為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4為 CR6， X!為-(CR"R化)m-，且m可為l、 2、 3、或4的化合物。本發明包 括其中Y為O， A!為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4為CR6, X1為 -(CRlaRlb)m-， m可為l、 2、 3、或4，且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合 物。本發明的化合物還可以是其中Y為O， Ai為CR3; A2為N; A3為 CR5;和A4為CR6， X1為-(CR"R化)m-, m可為1、 2、 3、或4,且X2 為-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物， 其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R3、 R5、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為O, A為CR3; A2為N;八3為015;和A4 為CR6， X'為-(CR"R,nG、，且n可為1、 2、或3的化合物。本發明也 包括其中Y為O, A,為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4為CR6， X1為 -(CR^R^nG1-, n可為1、 2、或3;且X2為-N(H)C(O)N(H)曙Z的化合物。 包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O， A!為CR3; A2為N; 八3為CR5;和A4為CR6, X1為-(CR"R化)nG1.， n可為1、 2、或3;且 xZ為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上迷化合 物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R5、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為O， A,為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4 為CR6, X)為-(CR"R,p-GLC(R"R,-;且p可為l或2的化合物。本 發明也包括其中Y為O, A!為CR3; A2為N; A3為CR5;和A4為CR6, X1為-(CR"R化)p-G-C(R"R")-; p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z 的化合物。包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O, A,為CR、 A2為N; A3為CR5;和A4為CR6， X1為-(CR"R化)p-GLC(R"R化)-;p為 1或2;且x2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所 有上述化合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R5、 R6、Ra、 Rb、 Re、 R、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明包括其中Y為O, A!為CR3; Az為CR4; A3為N;和八4為 CR6, 乂1為-(011，115)111-，且m可為l、 2、 3、或4的化合物。本發明包 括其中Y為0, A,為CR3;八2為CR4; A3為N;和A4為CR6, X1為 -(CRlaRlb)m-， m可為1、 2、 3、或4,且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合 物。本發明的化合物還可以是其中Y為O， At為CR3;八2為CR4; A3 為N;和A4為CR6, X'為-(CRaR化)m-, m可為1、 2、 3、或4，且X2 為-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，
其中RlaRibR2aR2bRxRyR3r4r6、 r八RbRer7 z、
Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為O, A!為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4 為CR6， X'為-(CR"R")nG、且n可為1、 2、或3的化合物。本發明也 包括其中Y為O, A,為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4為CR6， X1為 -(CRhR^nG1-, n可為1、 2、或3;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O， A!為CR、八2為CR、 A3為N;和A4為CR6， X1》-(CRlaRlb)nG-，n可為1、 2、或3;且X2 為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物， 其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R4、 R6、 RA、 RB、 Re、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為O， A,為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4 為CR6, X1為-(CR"R化)p-GLc(R"R化)-;且p可為1或2的化合物。本 發明也包括其中Y為O, A!為CR3;八2為014; A3為N;和八4為CR6, X1為-(CR"R化)p-G、C(R"R化)-;p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z 的化合物。包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O， A!為CR、 A2為CR4; A3為N;和A4為CR6, X1為-(CR"R,p-G、C(R"R化)-;p為 l或2;且x2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所 有上述化合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R4、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明包括其中Y為O, A,為CR3; A2為CR4; A3為CR5;和A4 為N， 乂1為-(011"1111%-,且m可為l、 2、 3、或4的化合物。本發明包 括其中Y為O， A，為CR3; A2為CR4; A3為CR5;和A4為N, X1為 -(CRlaRlb)m-， m可為l、 2、 3、或4，且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本發明的化合物還可以是其中Y為0, A!為CR3;八2為CR4; A3 為CR5;和八4為N， X'為-(CR"R化)m-, m可為1、 2、 3、或4,且X2 為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，
其中r"、 RibR2aR2bRxRyR3R4R5r八Rb r7厶
Rg和Rh如權利要求1所迷。
本發明也包括其中Y為O, A!為CR3; A2為CR4; A3為CR5;和 A4為N, X'為-(CR"R化)nG、且n可為1、 2、或3的化合物。本發明 也包括其中Y為O， A,為CR3; A2為CR4; A3為CR5;和A4為N, X1 為-(CR"R)b)nG-，n可為l、 2、或3;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合 物。包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O， Ai為CR ;八2為 CR4;八3為015;和A4為N， X1為-(CR"R,nG、， n可為l、 2、或3; 且X2為_(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化 合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R4、 R5、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為O， A!為CR3; Az為CR4; A3為CR5;和 A4為N， Xi為-(CR"R化)p-G、C(R"R化)-;且p可為l或2的化合物。本 發明也包括其中Y為O, A!為CR3;八2為014; A3為CR5;和八4為N, Xt為-(CR"R,p-G!-C(R"Rb)-; p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z 的化合物。包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O, A為CR、 A2》CR4;八3為CR5;和A《為N， X1為-(CR"R化)p-GLC(RaR,-; p為 1或2;且XS為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所 有上述化合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 G1、 R3、 R4、 R5、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 W和Rh如權利要求1所述。
本發明包括其中Y為O, A!為CR3; A2為CR4; A3為CR5;和A4 為CR6， X'為-(CR"R")m-,且m可為1、 2、 3、或4的化合物。本發明 包括其中Y為O， A,為CR3;八2為CR4; A3為CR5;和A4為CR6, X1 為-(CR"R化)nr， m為l,且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。本發明的 化合物還可以是其中Y為O, A,為CR3;八2為CR4; A3為CR5;和A4 為CR6, Xi為-(CR"R化)m-, m為1,且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的那些化 合物，其中Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙 環；其中每個Z獨立地未被取代或被1、 2、 3或4個選自以下的取代基 取代氧代基、烷基、卣代烷基、卣素、-N02、 -CN、 -OH、烷氧基、滷代烷氧基、-NH2、 -N(H)(烷基)、-N(烷基h、 -C(O)烷基、-C(O)OH、 -C(O)O 烷基、-C(0)NH2、 -C(O)N(H)(烷基)、-(:(0)^[(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O) 烷基、-S(0)2烷基、-S(0)2N(H)2、 -5(0)21^(11)(烷基)、-8(0)^(烷基)2、 RE、和-C(R"R")q-RE。優選地，Z為雙環，最優選為雜芳基，最優選為 吲唑基。本發明的化合物還可以是其中Y為0, A!為CR、 A2為CR"; A3為CR5;和A4為CR6, X1為-C(RlaRlb)m- ， m為1,且X2為 -(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化合物，
其中RlaRibR2aR2bRxRyR3R4R5R6r八RbRe r7
Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明包括其中Y為O， A,為CR3; A2為CR4; A3為CR5;和A4 為CR6， X1為-(CR"R化)m-, m為2,且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O， A!為CR、 A2為CR、 A3為CR5;和A4為CR6， X為-(CRlaRlb)m-, m為2,且X2為 -N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物，其中Z為選自環烷基、環烯基、雜環、 雜芳基和芳基的單環或雙環；其中每個Z獨立地未被取代或被1、 2、 3 或4個選自以下的取代基取代氧代基、烷基、卣代烷基、囟素、-N02、 -CN、 -OH、烷氧基、卣代烷氧基、-NH2、 -N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -C(O) 烷基、-C(O)OH、 -C(O)O烷基、-C(0)NH2、 -C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷 基)2、 -S(烷基)、-S(O)烷基、-3(0)2烷基、-S(0)2N(H)2、 -8(0)^(1^)(烷基)、 -S(0)2N(烷基)2、 RE、和-(CR"R化VRe。優選地，Z為雙環，最優選為雜 芳基，最優選為吲唑基。本發明的化合物還可以是其中Y為O, A!為 CR3; A2為CR4; A3為CR5;和A4為CR6, X1為-(CR"R化)m-， m為2, 且X2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化 合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R3、 R4、 R5、 R6、 Ra、 Rb、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明包括其中Y為O, A！為CR3;八2為CR4; A3為CR5;和A4 為CR6, X1為-(CR"R化)m-, m為3,且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合物。 包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O， A!為CR人A2為CR"; A3為CR5;和A4為CR6， X1為-(CRlaRlb)m-， m為3，且X2為 -N(H)C(O)N(H)-Z的那些化合物，其中Z為選自環烷基、環烯基、雜環、 雜芳基和芳基的單環或雙環；其中每個Z獨立地未被取代或被1、 2、 3 或4個選自以下的取代基取代氧代基、烷基、卣代烷基、卣素、-N02、-CN、 -OH、烷氧基、卣代烷氧基、-NH2、 -N(H)(烷基)、-N(烷基h、 -C(O) 烷基、-C(O)OH、 -C(O)O烷基、-C(0)NH2、 -C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷 基)2、 -S(烷基)、-S(O)烷基、-3(0)2烷基、-S(0)2N(H)2、 .S(0)2N(H)(烷基)、
-S(0)2N(烷基)2、 RE、和-(CR"R"b)q-RE。優選地，Z為雙環，最優選為雜
芳基，最優選為吲唑基。本發明的化合物還可以是其中Y為0, A!為 CR3; A2為CR4; A3為CR5;和A4為CR6, X1為-(CR"R化)m-, m為3， 且XZ為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有上述化 合物，其中Rla、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R3、 R4、 R5、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為O， A,為CR3;八2為CR4; A3為CR5;和 A4為CR6, X'為-(CR"R"0。G1.,且n可為1、 2、或3的化合物。本發 明也包括其中Y為O, A!為CR3; A2為CR4; A3為CR5;和A4為CR6, X1為-(CR"R化)nG1-, n為2， G為O;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z的化合 物。本發明也包括其中Y為O, Ai為CR3;八2為CR4; A3為CR5;和 A4為CR6， X)為-(CR"R化)nG1., n為2， G為N(RX); Rx為氫、烷基、 卣代烷基、Ry、 -C(O)O烷基、或-C(O)ORy;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z 的化合物。包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O， Ai為CR、 A2為CR4;八3為015;和A4為CR6， X1為-(CR"R化)nG、 n可為1、 2、 或3;且X卩為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括所有 上述化合物，其中R"、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R3、 R4、 R5、 R6、 RA、 RB、 RE、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。
本發明也包括其中Y為O, A,為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4 為CR6, X1為-(CR"R化)p-GJ-C(R"R化)-;且p可為1或2的化合物。本 發明也包括其中Y為O， A!為CR3; A2為CR4; A3為N;和A4為CR6， X1為-(CR"R'b)p-G'-C(R"R化)-;p為1或2;且X2為-N(H)C(O)N(H)-Z 的化合物。包括在本發明中的化合物還可以是其中Y為O， Ai為CR、 A2為CR4;八3為015;和八4為CR6， X1為-(CR"R化)p-G^C(R"R化)-;p 為1或2;且xZ為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z的那些化合物。打算包括 所有上述化合物，其中R"、 Rlb、 R2a、 R2b、 Rx、 Ry、 R3、 R4、 R5、 R6、 RA、 RB、 Re、 R7、 Z、 Rg和Rh如權利要求1所述。 本發明組合物
本發明提供包含與藥學上可接受的栽體組合的治療有效量的式(I)化合物的藥物組合物。該組合物包含與 一種或多種無毒的藥學上可接受 的栽體一起配製的本發明化合物。可將藥物組合物配製成用於口服給藥 的固體或液體形式、用於胃腸外注射或者用於直腸給藥。
本文所用術語"藥學上可接受的栽體"意指任何類型的非毒性、惰 性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、封嚢材料或者配料助劑。可用
作藥學上可接受的載體的材料的一些實例是糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖； 澱粉如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉、 乙基纖維素和乙酸纖維素；黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；可可豆脂和 栓劑蠟；油如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大 豆油；二醇類，如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑 如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏液； 乙醇和磷酸鹽緩沖液，以及其它非毒性相容的潤滑劑如月桂基^L酸鈉和 硬脂酸鎂，以及根據製劑領域技術人員的判斷，組合物中還可存在著色 劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑。
可將本發明的藥物組合物經口服、直腸、胃腸外、池內、陰道內、 腹膜內、局部(如通過粉劑、軟膏劑或滴劑)、含服或者作為口腔或鼻腔 噴霧給予人和其它哺乳動物。本文所用術語"胃腸外"是指包括靜脈內、 肌內、腹膜內、胸骨內、皮下、關節內注射和輸注在內的給藥方式。
胃腸外注射的藥物組合物包括藥學上可接受的無菌水性或非水性 溶液、分散液、混懸液或乳液以及用於再配製成無菌可注射溶液或分散 液的無菌粉劑。合適的水性和非水性栽體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例 包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及其合適的混合物)、 植物油(如橄欖油)和可注射的有機酯如油酸乙酯或其合適的混合物。組 合物例如通過使用塗料如卵磷脂、維持分散所需粒度以及利用表面活性 劑，可以維持適當的流動性。
這些組合物還可包含輔助劑如防腐劑、溼潤劑、乳化劑和分散劑。 可用多種抗細菌劑和抗真菌劑如對羥基苯曱酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨 酸等保證預防微生物的作用。也可預期包括等滲劑如糖、氯化鈉等。可 用延緩吸收的物質如單硬脂酸鋁和明膠延長可注射的藥物形式的吸收。
在一些情況下，為了延長藥物的作用，通常期望減慢皮下或肌內注 射藥物的吸收。這可通過用水溶性低的晶體或無定形物質的液體混懸劑 來實現。藥物的吸收率可取決於其溶解率，所述溶解率又可取決於晶粒大小和晶形。替代選擇地，胃腸外給藥的藥物形式可通過藥物溶解或懸 浮於油性溶媒中施用。
除了活性化合物之外，混懸液可包含助懸劑如乙氧基化的異硬脂 醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氬氧化鋁
(aluminum metahydroxide)、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠及其混合物。
如果需要，且為了更有效地分布，可將本發明化合物加入緩釋或靶 向遞送系統如聚合物基質、脂質體和微球中。可將它們滅菌，如通過防 茵濾器過濾或者通過在無菌固體組合物形式中加入滅菌劑，所述組合物 可在臨用前即時使其溶於無菌水或一些其它無菌可注射的溶媒中。
通過形成藥物在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中的微包 嚢基質，製備可注射的儲庫形式。根據藥物與聚合物的比率以及所用具 體聚合物的性質，可控制藥物釋放的速率。其它生物可降解聚合物的實 例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。通過將藥物包埋在與機體組織相容的脂質體 或微乳劑中，也可製備可注射的儲庫製劑。
可將注射製劑滅菌，如通過防菌濾器過濾或者通過在無菌固體組合 物形式中加入滅菌劑，所述組合物可在臨用前即時使其溶於或分散於無 菌水或一些其它無菌可注射的溶媒中。
可注射的製劑如無菌可注射水性或油性混懸液可根據已知技術，應 用合適分散劑或溼潤劑和懸浮劑製得。無菌可注射製劑也可以為在無毒 的、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑(如1，3-丁二醇溶液)中的無菌可注射 溶液、混懸液或乳液。其中可用的可接受的溶媒和溶劑是水，林格氏液， U. S. P，和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的非揮髮油通常用作溶劑或懸 浮介質。為此目的，可使用包括合成的甘油單酯或甘油二酯在內的任何 溫和的非揮髮油。另外，將脂肪酸如油酸用於製備注射劑。
口服給藥的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。在這 樣的固體劑型中，使一種或多種本發明化合物與至少 一種惰性的藥學上 可接受的載體如枸櫞酸鈉或磷酸二鈣和/或下列物質混合a)填充劑或增 充劑如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水楊酸；b)粘合劑如羧甲 基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c、) 保溼劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海 藻酸、某些矽酸鹽、和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑如石蠟；f)吸收促進劑如 季銨化合物；g)溼潤劑如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑如高嶺土和膨潤土；和i)潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、 月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，劑型還可 包含緩衝劑。
相似類型的固體組合物也可應用乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以 及高分子量聚乙二醇，在軟和硬填充膠囊中用作填充劑。
固體劑型的片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和粒劑可用包衣料和包殼料 如腸溶衣及其它藥物製劑領域眾所周知的包衣料製得。它們可任選包含 遮光劑，且可以是只釋放活性成分，或者優選以延緩的方式在某部分腸 道釋放的組合物。用於延緩釋放活性劑的材料的實例可包括聚合物和 蠟。
直腸或陰道給藥的組合物優選栓劑，其可通過使本發明化合物與合 適的無刺激性栽體如可可豆脂、聚乙二醇或者栓劑蠟混合製備，所述栽 體在環境溫度為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔內融化， 並釋放活性化合物。
口服用液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、混懸劑、 糖漿劑和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可包含本領域常用的惰 性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳 酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯曱酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲 基甲醯胺、油(特別是棉籽油、落花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻 油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯及其 混合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可包括輔助劑如溼潤劑、乳化 和助懸劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
本發明化合物的局部或經皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗 劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。在無菌條件下使本 發明預期的化合物與藥學上可接受的載體混合，且可能需要的任何必需 防腐劑或緩衝劑。眼科製劑、滴耳液、眼膏、粉劑和溶液也包括在本發 明範圍之內。除了本發明的活性化合物之外，軟青劑、糊劑、霜劑和凝 膠劑可包含動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍 生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石和氧化鋅或其混合物。
除了本發明化合物之外，粉劑和噴霧劑可包含乳糖、滑石、矽酸、 氬氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉，或者這些物質的混合物。噴霧劑可另外包含常規推進劑如氯氟烴類。
本發明的化合物還可採用脂質體形式給藥。如本領域已知，脂質體 通常由磷脂或其它脂類物質衍生製得。脂質體由分散於水性介質中的單 層或多層水合液晶形成。能形成脂質體的任何無毒的生理上可接受且可 代謝的脂質均可被採用。本發明脂質體形式的組合物除含有本發明化合 物之外，還可含有穩定劑、防腐劑等。優選的脂質是單獨或一起使用的 天然和合成的磷脂和磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。
形成脂質體的方法是本領域已知的。例如參見Prescott編著， Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y.， (1976)，從第33頁起。
本發明化合物的局部給藥劑型包括粉劑、噴霧劑、軟骨劑和吸入劑。 在無菌條件下使活性化合物與藥學上可接受的載體以及任何需要的防 腐劑、緩沖劑或推進劑混合。眼科製劑、眼骨、粉劑和溶液也考慮在本 發明範圍之內。本發明的含水液體組合物也是特別有用的。
術語"藥學上可接受的鹽"指合理醫學判斷範圍內的那些鹽，其適 合用於接觸人和低等動物的組織而沒有過度毒性、刺激性、變應性反應 等，且具有相稱合理的利益/危險比率。藥學上可接受的鹽在本領域眾所 周知。這些鹽可在本發明化合物的最終分離和純化過程中原位製得，或 者用合適的有機酸與游離鹼官能反應單獨製備。代表性酸加成鹽包括， 但不限於乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、枸櫞酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲' 酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氬鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄 糖酸鹽(dighlconate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬 酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、 乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽、 果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、 琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、穀氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲 苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
而且，含氮鹼性基團可用下列試劑季銨化低級烷基囟如甲基、乙 基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；石充酸二烷基酯如石充酸二甲 基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯；長鏈卣化物如癸基、月桂基、 肉豆蔻基和硬脂醯基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基滷如苄基和 苯乙基溴化物等。從而得到水溶性或油溶性或可分散製品。可用於形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括無機酸(如鹽 酸、氫溴酸、硫酸和磷酸)和有機酸(如草酸、馬來酸、琥珀酸和枸櫞酸)。
在本發明化合物的最終分離和純化過程中通過使含羧酸的部分與 合適的鹼(如藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氬鹽) 或者與氨或有機伯、仲或叔胺反應，在原位可製備鹼加成鹽。藥學上可 接受的鹽包括但不限於，基於鹼金屬或鹼土金屬的陽離子如鋰、鈉、鉀、 鈣、鎂和鋁等的鹽，以及非毒性季銨和胺陽離子包括銨、四甲銨、四乙 銨、甲胺、二甲胺、三曱胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用於形成鹼加 成鹽的其它代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌溱。
本文所用的術語"藥學上可接受的前體藥物"或"前體藥物"代表 合理醫學判斷範圍內的本發明化合物的那些前體藥物，其適合用於接觸 人和低等動物的組織而沒有過度毒性、刺激性、變應性反應等，且具有 相稱合理的利益/危險比率，並對其預期用途有效。本發明的前體藥物很 容易在體內轉化為式(I)的母體化合物，例如，通過在血液中的水解作用。
全面的討論提供於T. Higuchi和V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, the A.C.S. Symposium Series第14巻,和於Edward B. Roche 編輯,Bioreversible Carders in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)中。
藥學活性化合物。 、' 、' '' 、、
發明方法
技術領域：
本發明的化合物和組合物可用於緩解或預防涉及VR1受體激活的 病症，所述病症例如但不限於疼痛、炎性熱痛覺過敏、膀胱過度活動症 和尿失禁，這些病症描述於Nolano, M.等，Pain. Vol. 81.第135-145頁， (1999);Caterina,MJ.和Julius,D.,Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24.第487-517 頁(2001); Caterina, M丄等，Science Vol. 288第306-313頁(2000); Caterina, MJ.等，Nature Vol. 389第816-824頁(1997); Fowler, C. Urology Vol. 55第60-64頁(2000);以及Davis, J.等，Nature Vol. 405 第183-187頁中。
本發明也提供包含本發明化合物的藥物組合物。藥物組合物包含可 以與 一種或多種無毒的藥學上可接受的栽體和稀釋劑 一起配製的本發 明化合物。實施例
以下實施例旨在說明而不是限制本發明的範圍，所述範圍由所附權 利要求書規定。
實施例1
卜(lH-吲唑-4-基V3-(螺「色滿-2,r-環己烷l-4-基)脲
實施例1A
螺r色滿-2,r-環己烷i-4-酮
在室溫將2'-輕基苯乙酮(Aldrich, CAS# U8-93-4， 2.72 g, 20 mmol)、 環己酮(2.7mL, 26.1 mmol)和吡咯烷(1.66mL, 19.9 mmol)的混合物在6 mL甲苯中攪拌l小時，回流(Dean-Starktrap)4小時。在冷卻至室溫後， 將混合物用乙醚(30 mL)稀釋，連續用2N HC1 (10 mL)、 2N NaOH (10 mL)、和H20 (10 mL)洗滌，經Na2S04乾燥，過濾。在真空中蒸發揮發 物得到粗製的標題化合物，其應用不需要進一步純化。
實施例1B 螺[色滿-2,1 '-環己烷l-4-胺 向實施例1A的產物(3.022 g, 13.99 mmol)的甲醇(50mL)溶液中， 加入甲氧基胺鹽酸鹽(U7 g, 14.0 mmol)和吡啶(5.7 mL， 70.5 mmol)。 將混合物在室溫攪拌過夜，然後在真空中蒸發。讓剩餘物在乙酸乙酯和 H20之間分配，有機層經Na2S04乾燥，過濾，並在真空中蒸發。將因 此獲得的剩餘物溶於甲醇(50 mL),然後在4滴濃HC1存在下，室溫將 其經10% Pd/碳氫化(氣球)過夜。此時間後，濾出(Celite)催化劑，在真 空中蒸發濾液。剩餘物用乙醚(50mL)吸收，用1NHCl(3x20mL)萃取。 然後將這些酸性提取物用2NNaOH鹼化至pH 10,用乙酸乙酯(3 x20 mL) 萃取。有機提取物經Na2S04乾燥，過濾，並在真空中蒸發，得到黃色 油標題化合物880 mg (29%)。NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 7.52 (m, 1 H), 7.06 (in' 1 H), 6.82 (td; J= 7.4,1.3 Hz; 1 H), 6.69 (dd; ,1.3 Hz; 1 H)' 3.83 (dd; J=1U, 6.3 Hz; 1H), 2.08 (dd;J=13.5, 6.3 Hz; 1H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (m, 2H)' 1.31-1.57 (m, 8H); MS (ESI+) 〃〃《218 (M+H).
實施例1C
4-(3-(螺『色滿-2,l'-環己烷l-4-基脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲酯 在室溫，將實施例1B的產物(880 mg， 4.06mmol)與實施例1H的產 物(1.34g， 4.04mmol)和二異丙基乙胺(1.1 mL， 6.33 mmol)—起在20 mL N,N-二甲基甲醯胺中攪拌2小時。此時間後，在真空中除去大多數N，N-二甲基甲醯胺，剩餘物用H20稀釋。通過過濾收集因此形成的沉澱物， 風乾得到棕褐色的固體標題化合物，其應用不需要進一步純化。
實施例1D
1 -(l H-巧l唑-4-基V3-(螺『色滿-2.1 '-環己烷l-4-基)脲 將實施例1C的產物(4.06 mmol)混懸於曱醇(20 mL)中，然後用5N NaOH甲醇(3J mL， 16.5mmol)處理。將混合物在室溫攪拌45分鐘，然 後傾入&0(100 mL)。通過過濾收集所形成的沉澱物，風乾得到灰白色 的固體標題化合物794 mg (43%)。
'H NMR (300 MHz, DMSCW《)S ppm 13.01 (br, 1H)' 8.67 (s' 1H)， 8.06 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J二7.8 Hz， 1H), 7.23 (J二7.8 Hz' 1H), 7.16 (m, 1H), 7.08 (d,戶8.5 Hz， 1H), 6.90 (td; J=7.5,1.0 Hz; 1H), 6.80 (dd; j=7.9,1.0 Hz; 1H), 6.72 (d'J=8.1 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.33-1.82 (m, 11H). MS (ESI+)"〃《377 (M+H).
實施例IE 4-硝基-lH-吲唑
在4。C。將於乙酸(~ 200 mL)中的2-甲基-3-硝基苯胺(20 g)用 NaNO2(20 g)的水(50 mL)溶液處理(機械攪拌)。讓反應混合物升至室溫並 攪拌過夜。在減壓下除去溶劑。剩餘物用水(700 mL)處理，然後將混合 物過濾。在45。C，真空乾燥箱中將固體乾燥過夜，得到標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6) S 8.56 (s, 1H), 8.2-8.05 (dd, 2H), 7.6 (t, 1H).替代選擇地，向備有機械攪拌器和熱電偶的4-頸5-L的加套圓底燒 瓶中，裝入硝基苯胺(100g, 1.0當量)和乙酸(2000mL)。將溶液冷卻至 M。C。將冷至大約rc(冰水浴)的亞硝酸鈉(100g, 2.2當量)水(250 mL) 溶液， 一次性快速加入。內部溫度經5分鐘從14'C上升到27.6。C,並保 持此溫度5分鐘，然後逐漸冷卻至15。C。將混合物攪拌24小時，此後 在真空中將其濃縮至體積大約500 mL。在環境溫度用水(1800 mL)將剩 餘物再漿化21小時。將橙色固體過濾，用水(3X250 mL)洗滌，在70°C 的真空乾燥箱中乾燥，得到97.0g鮮橙色固體的標題化合物。
實施例1F 4-硝基-1H-吲唑-1 -羧酸甲酯 在0。C,將於N，N-二曱基甲醯胺(5mL)中的NaH(0.3g， 12.5 mmol) 用將實施例1E的產物(1.33g， 10mmol)處理。讓反應混合物升至室溫並 攪拌1小時。將混合物用氯曱酸曱酯(0.9mL)處理，在室溫攪拌3小時。 將混合物用水處理，過濾，得到固體標題化合物。
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 4.1 9 (s, 3H), 7.9 (t, 1H), 8.38 (d，
1H), 8.62(d, 1H),8.85(s, 1H).
替代選擇地，向備有機械攪拌器、熱電偶和附加漏鬥的3-頸2-L的
加套燒瓶中，裝入95.2 g實施例1E的產物和N，N-二甲基甲醯胺(650 mL)。將黑色溶液冷卻至l(TC，經由附加漏鬥加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0] 十一碳-7-烯(96.0g， 1.1當量)，以使內部溫度不超過15°C。在混合物冷 卻至IO'C後，經由附加漏鬥加入氯甲酸甲酯(108.5 g， 2.0當量)，以使 內部溫度不超過25。C。在l(TC攪拌1小時後，加入10 %磷酸二氫鉀 (potassium phosphate diacid)水溶液(500 mL),將混合物攪拌15小時。將 生成的棕色固體過濾，用10 。/。磷酸二氬鉀水溶液(2X150 mL)漂洗反應 瓶。將漂洗物加到濾器中的固體上。將生成的固體用10%磷酸二氫鉀水 溶液(2X200 mL)、水(2X200 mL)洗滌，在70°C的真空乾燥箱中乾燥，得 到122.2 g暗褐色固體。將固體用醋酸異丙酯(2000 mL)再漿化2小時。 將固體過濾，用新的醋酸異丙酯(2X250 mL)洗滌，在70。C的真空乾燥箱 中乾燥，得到U0.2g淺橙色固體的標題化合物。實施例1G 4-氨基-1 H-p引唑-1 -羧酸甲酯 將實施例1F的產物(1.66 g, 7.5 mmol)和10% Pd/C在乙醇(20 mL) 中結合，並暴置氬氣氛中。在8CTC將反應混合物加熱20分鐘，冷卻至 室溫，經硅藻土(Celite)過濾。蒸發濾液，得到標題化合物。
NMR (300 MHz, DMSO-ds) S 6.1 (s, 2H), 6.41 (dd, 1H)， 7.21 2H)， 8.42 (s， 1H).
替代選擇地，向反應器中裝入實施例1F的產物、甲醇(2000 mL)和 5% Pd/C (10.6 g)。將混合物用H2(40 psi)壓入並在環境溫度下搖動。在 1.5個小時內完成反應。將混合物過濾，得到甲醇中的產物。向此反應 混合物加入37。/。濃HCl(100mL)。濃縮產物溶液，以提供淺棕色固體。 將固體用異丙醇(200 mL)再漿化15分鐘。將固體過濾，用新的異丙醇 (3X50 mL)洗滌，在真空乾燥箱中千燥，得到94.9 g淺棕色固體的4-氨 基p引唑-l-羧酸甲酯，鹽酸鹽。
實施例1H
4-(2.5-二氯-吡咯烷-1 -基氯基羰基氨基V吲唑-1 -羧酸甲酯 在氮氣氛下，將實施例1G的產物(1.9g, 10mmol)和二琥珀醯亞胺 基碳酸酯(2.8 g, 11 mmol)在乙腈(100 mL)中混合48小時。此固體通過 過濾分離，用乙腈(10mL)洗滌，在真空環境溫度下乾燥，得到灰白色固 體標題化合物(2.56 g, 77%)。
實施例2
1 _(7-氟螺f色滿-2. l'-環己烷l-4-基V3-( 1H-吲唑-4-基)脲
實施例2A 7-氟螺f色滿-2,1 '-環己烷1-4-酮 應用如實施例1A所述的操作，用4'-氟-2'-羥基苯乙酮(Aldrich,CAS弁 1481-27-2)代替2'-羥基苯乙酮，製得標題化合物。'H NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 7.78 (dd; J=8.5, 6.8 Hz; 1H), 6.88 (m, 2H), 2.78 (s， 2H), 1.88 (m, 2H)' 1.44-1.63 (m， 6H)， 1.24-1.37 (m, 2H). MS (DCI+) w/《235 (M+H), 252 (M+NH4).
實施例2B 7-氟螺「色滿-2.1 '-環己烷l-4-胺
應用如實施例IB所述的操作，用實施例2A代替實施例1A，製得 標題化合物。
'H畫R (300 MHz, DMSO-A) 8 ppm 7.57 (m, IH)' 6.52 (m, 2H), 3.82 (m，lH), 2.11 (m' 1H), 1.92 (m, 1H), 1.38-1.73 (m, 10H). MS (DCI+) 236 (M+H).
實施例2C
4"3-(7-氟螺r色滿-2,r-環己烷l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸甲酯 應用如實施例1C所述的操作，用實施例2B代替實施例IB,製得 標題化合物。然後，沒有進一步純化應用該粗製化合物。
實施例2D
l-(7-氟螺『色滿-2,l'-環己烷l-4-基)-3-(lH-吲唑-4-基)脲
應用如實施例ID所迷的操作，用實施例2C代替實施例1C,製得 標題化合物。
'H N通(300 MHz, DMSO-A) S ppm 13.00 (s, 1H), 8.68 (s' 1H), 8.06 (s' 1H), 7.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.35 (m' 1H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.64 (dd; J=103, 2.7 Hz; IH)， 4.% (m， 1H), 2.25 (dd;J=13.5， 6.5 Hz; 1H), 133-1.79 (m, 11H). MS (ES1+) W《395 (M+H), 417 (M+Na).
實施例3
1 -(7-氟螺f色滿-2,1 '-環丁烷l-4-基V3-( 1 H-吲唑-4-基)脲
實施例3A 7-氟螺「色滿-2J'-環丁烷l-4-酮 應用如實施例1A所迷的操作，用4'-氟-2'-羥基苯乙酮(Aldrich,CAS弁 1481-27-2)代替2'-輕基苯乙酮以及用環丁酮代替環己酮，製得標題化合物。
iH醒R (300 MHz,
DMSO-A) S ppm 7.80 (dd; J=8.6> 6.6 Hz; IH)， 6.93 (m' 2H), 2.98 (s， 2H), 2.07-2.28 4H)， 1.73-1.86 (m, 2H); MS (DCI+) W《207 (M+H)， 224 (M+NH4).
實施例3B 7-氟螺『色滿-2,1 '-環丁烷l-4-胺
應用如實施例IB所迷的操作，用實施例3A代替實施例1A，製得 標題化合物。
NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 7.52 (m, 1H), 6.67 (m' 1H), 6.52 (dd; J-9.5, 2.7 Hz; IH)， 3.80 (dd; J=10.9， 5.8 Hz; 1H), 2.25(m, 2H), 2.09 (m， 4H), 1.57-1.71 (m, 2H). MS (DCI+) w/《208 (M+H), 225 (M+NH4).
實施例3C
4-〖3-(7-氟螺r色滿-2,l'-環丁烷l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸曱酯 應用如實施例1C所述的操作，用實施例3B代替實施例IB,製得 標題化合物。然後，沒有進一步純化應用該粗製化合物。
實施例3D
l-(7-氟螺『色滿-2丄-環丁烷l-4-基V3-nH-吲唑-4-基)脲
應用如實施例1D所述的操作，用實施例3C代替實施例1C,製得 標題化合物。
iH NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 13.01 (br, 1 H)， 8.71 (s, IH)' 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.4 Hz' 1H), 7.25 (m， 2H), 7.09 (d,J=8.2 Hz， 1H), 6.78 (m, 2H)' 6.67 (dd; J=10.5， 2.7 Hz; 1H), 4.94 (m， 1H), 2.41 (dd; J=13.4, 5.5 Hz; 1H), 2.21 (m, 3H), 1.70-1.97 (m, 4H). MS (ESI+) /《367 (M+H).
實施例4
l-(7-氟螺「色滿-2、l'-環丁烷l-4-基)-3-(l-甲基-lH-吲唑-4-基)脲 將實施例3D (483 mg， 1.32 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液 用60% NaH (65 mg, 1.63 mmol)處理，將混合物在室溫攪拌45分鐘。然後加入硫酸二曱酯(0.14mL， 1.48mmol),讓反應攪拌1小時。在真空 中濃縮，隨後進行矽膠色語法(98:2CH2Cl2-甲醇，洗脫劑)，得到灰白色 的固體標題化合物121 mgC24%)。
'H NMR (300 MHz' DMSO-^) S ppm 8.74 (s, 1H), 8,03 (s， 1H), 7.72 (d， J=7.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.16 (d，J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.66 (dd;J=10.5, 7.8 Hz; 1H), 4.97 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.40 (m， 1H), 2.12-230 (m, 4H)， 1.65-1.99 (m, 3H). MS (ESI+) w々381 (M+H).
實施例5
l-(6，7-二甲基螺f色滿-2,l'-環己烷M-基)-3-nH-吲唑-4-基)脲
實施例5A 〖6.7-二甲基螺f色滿-2.1'-環己烷l-4-酮 應用如實施例1A所述的操作，用4'，5'-二甲基-2'-羥基苯乙酮(Acros， CAS# 36436-65-4)代替2'-羥基苯乙酮，製得標題化合物。
!H NMR (300 MHz, DMSO-A) 5 7.44 (s, IH)， 6.84 (s， IH)， 2.68 (s, 2H), 2.23 (s， 3H), 2.16 (s, 3H), 1.80-1.87 (m, 2H)， 1.42-1.62 (m， 10H). MS (DCI +) w/《245 (M+H), 262 (M+NH4).
實施例5B (6.7-二甲基螺r色滿-2,1 '-環己烷l-4-胺
應用如實施例IB所迷的操作，用實施例5A代替實施例1A,製得 標題化合物。
iH NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 7.23 (s, 1H), 6.49 (s' 1H), 3.78 (m, 2.02 (m' 2H), 1.59-1.73 (m, 2H), 1_24-1.53 (m, 8H). MS pCI+) W《246 (M+H).
實施例5C
4-(3-(6,7-二甲基螺『色滿-2,l'-環己烷l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸甲酯 應用如實施例1C所述的操作，用實施例5B代替實施例IB,製得 標題化合物。然後，沒有進一步純化應用該粗製化合物。實施例5D
1 -〖6,7-二曱基螺『色滿-2,1 '-環己烷l-4-基V3-( 1 H-叼l唑-4-基)脲 應用如實施例1D所述的操作，用實施例5C代替實施例1C，製得 標題化合物。
'H NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 13.01 (br, 1H)， 8.65 (s, 1H)， 8.06 (s, 1H), 7.69 (d,J=7.5 Hz， 1H), 7.22 (t,J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (m， 2H), 6.66 (d,J=8.1 Hz'lH),6.61 (s, 1H)，4.93 (m,lH)，2.21 (dd; J=13,9， 6.1 Hz; 1H), 2.14 (s, 3H)， 2.12 (s，3H)，1.62-1.77 (m, 4H), 1.44-1.61 (m， 7H). MS (ESI+) w/《405 (M+H).
實施例6
l-(6,8-二氯螺r色滿-2.r-環己烷l-4-基)-3-OH-吲唑-4-基)脲
實施例6A 6.8-二氯螺「色滿-2丄-環己烷1-4-酮 應用如實施例1A所迷的操作，用3,5-二氯-2-羥基苯乙酮(Lancaster, CAS# 3321 -92-4)代替2'-幾基苯乙酮，製得標題化合物。
'H NMR (300 MHz, DMSQ-A) 8 ppm 7.92 (d,J=2.4 Hz, 1H), 7.62 (d,J=2.4 Hz， 1H)， 2.87 (s, 2H), 1.91 (m, 2H)， 1.47-1.68 (m, 8H). MS (DCI+) w々284 (M+H).
實施例6B 6.8-二氯螺[色滿-2,1'-環己烷1-4-胺 將實施例6A(1.0(H g， 3.51 mmol)、甲氧基胺鹽酸鹽(293 mg, 3.51 mmol)、和吡啶(1.4mL， 17.3 mmol)在甲醇(25 mL)中的混合物，在室溫 攪拌過夜。此後，在真空中蒸發溶劑，將剩餘物溶於乙醚中，用水和鹽 水洗滌。將有機層乾燥(Na2S04),過濾，並在真空中蒸發，然後將剩餘 物進一步共沸乾燥(CH3CN)。將剩餘物的四氫呋喃(4 mL)溶液冷卻至0 。C，然後慢慢地用1M BHr四氫呋喃(5 mL, 5 mmol)處理。在加入完成 後，將反應回流2.5小時。將混合物冷卻至室溫，小心用H20(3 mL)和 200/KOH水溶液(3mL)處理，然後回流l小時。將混合物冷卻，用乙酸 乙酯萃取。有機提取物用IN HC1洗滌。水層用2M NaOH鹼化，隨後用乙酸乙酯萃取，得到黃色油標題化合物64mg(6%)。
，H NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 7.55 (dd; J=14.9, 2.7 Hz; 1H), 7.36 (m， IH)' 3.82 (m, 1H), 2.11 (m， 2H), 1.20-1.82 (m, 10H). MS (DCI+) w/《286 (M+H).
實施例6C
4-(3-(6.8-二氯螺『色滿-2.1'-環己烷l-4-基)脲基VlH-p引唑-l-羧酸甲酯 應用如實施例1C所述的操作，用實施例6B代替實施例1B，製得 標題化合物。然後，沒有進一步純化應用該粗製化合物。
實施例6D
l-(6,8-二氯螺[色滿-2,l'-環己烷l-4-基V3-nH-p引唑-4-基)脲
應用如實施例ID所述的操作，用實施例6C代替實施例1C,製得 標題化合物。
iH NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 13.00 (br' IH), 8.83 (s, IH)， 8.10 (s， IH), 7.64 (d'J=7.7 Hz, IH)， 7.47 (d,J=2.5 Hz， IH), 729 (m, IH)' 7.23 (t, J=8.0 Hz, IH)， 7.09 (d, J=8.3 Hz, IH), 6.90 (d,J=4.3 Hz, IH), 5.05 K IH), 223 (dd; J=13.4， 6.6 Hz; IH), 1.74-1.85 (m， 4H), 1.43-1.66 (m, 7H). MS (ESI+) w"445 (M+H).
實施例7
I .〖6-氯螺r色滿-2.1 '-環己烷l-4-基)-3-門H-吲唑-4-基)脲
實施例7A 6-氯螺r色滿-2.1'-環己烷l-4-酮 應用如實施例1A所述的操作，用5'-氯-2'-羥基苯乙酮(Aldrich,CAS弁 1450-74-4)代替2'-羥基苯乙酮，製得標題化合物。
iH NMR (300 MHz, DMSO-&) S ppm 7.64 (d,J=2.7 Hz, 1H), 7.60 (dd; J=8.6, 2.7 Hz; IH), 7.09 (d,J=9.2 Hz, IH), 2.80 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 8H). MS (DCI+) w々251 (M+H), 268 (M+NH4).
實施例7B 6-氯螺「色滿-2.1'-環己烷l-4-胺應用如實施例6B所述的操作，用實施例7A代替實施例6A,製得 標題化合物。
'H NMR (300 MHz' DMSO-&) S ppm 7.58 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd;J=8.8, 2.7 Hz;lH),6.71 (d,J=8.8 Hz, 1H),3.81 (m, 1H), 2.05-2.11 (m, 1H), 1.15-1.74 (m, 1H). MS PCI+) w々252 (M+H).
實施例7C
4-(3-(6-氯螺f色滿-2,l'-環己烷l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸甲酯 應用如實施例1C所述的操作，用實施例7B代替實施例IB,製得 標題化合物。然後，沒有進一步純化應用該粗製化合物。
實施例7D
1 -(6-氯螺「色滿-2,1 '-環己烷l-4-基)-3-OH-吲唑-4-基)脲
應用如實施例ID所述的操作，用實施例7C代替實施例1C，製得 標題化合物。
'H NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 13.02 (br, 1H), 8.79 (s, 1H)， 8.10 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.4 Hz' 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18-7.23 (m， 2H), 7.09 (d,J二8.5 Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.35-1.76 (m, 7H). MS (ESI+)欲々 411 (M+H).
實施例8
l-(7-叔丁基螺『色滿-2,l'-環丁烷l-4-基V3-nH-吲唑-4-基)脲
實施例8A 4'-叔丁基-2'羥基苯乙酮 將3-叔丁基苯酚(4.8 g， 32 mmol)和醋酸鈉(6.5 g)的混合物在醋酸酐 (27mL)中回流3小時。冷卻至室溫後，將混合物傾入水中，用乙醚萃取。 然後將乙醚提取物與碳酸鉀固體一起劇烈地攪拌過夜。過濾，隨後經 Na2S04乾燥，在真空中蒸發，得到相應的粗製醋酸鹽淡黃色油，其應用 不需要進一步純化。
向此粗製醋酸鹽(5.96 g, 31.0 mmol)中加入A1C13(7.16 g, 53.7mmol),在機械攪拌下將混合物在120'C加熱2.5小時。然後將反應混合 物冷卻至室溫，用H20和6NHC1小心淬火。用乙醚萃取，隨後進行矽 膠色譜法(95:5己烷-乙酸乙酯至9:l己烷-乙酸乙酯，洗脫劑)，得到黃色 稠油的標題化合物2.165 g (36%)。
'H NMR (300 MHz, DMSO-A) S ppm 12.01 (br, 1H), 7,81 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd'J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6,91 (d,J=2.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 2H), 1.27 (s' 9H). MS (ESI) w々193 (M+H).
實施例8B 7-叔丁基螺「色滿-2,1 '-環丁烷卜4-酮
應用如實施例1A所述的操作，用實施例8A代替2'-羥基苯乙酮以 及用環丁酮代替環己酮，製得標題化合物。
NMR (300 MHz, DMSCW《)S ppm 7.64 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.11 (dd; J=8.5， 1.7 Hz; 1H), 6.99 (d, J=1.7 Hz, IH)' 2.92 (s, 2H), 2.08-2.26 (m, 4H), 1.76 (m， 2H), 1.27 (s, 9H). MS (DCI+) w/《245 (M十H)， 262 (M+NH4).
實施例8C 7-叔丁基螺『色滿-2、 1 '-環丁烷l-4-胺 應用如實施例1B所述的操作，用實施例8B代替實施例1A,製得 標題化合物。
'H麗R (300 MHz, DMSO-4) S ppm 7.41 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.03 (dd;J=8.1, 2.1 Hz; IH), 6.82 (d'J=2.0 Hz, IH), 4.51 (m, IH), 1.99-221 (m, 3H), 1.65-1.91 (m, 5H)' 1.24 (s, 9H). MS (DCI+)加/《24<5 (M+H).
實施例8D
4-(3-(7-叔丁基螺『色滿-2.1'-環丁烷1-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲酯 應用如實施例1C所述的操作，用實施例8C代替實施例IB,製得 標題化合物。然後，沒有進一步純化應用該粗製化合物。
實施例8El-(7-叔丁基螺f色滿-2,l'-環丁烷l鬥基V3-nH-吲唑-4-基)脲 應用如實施例ID所述的操作，用實施例8D代替實施例1C，製得 標題4t合物。
，H NMR (300 MHz, DMSCM《)S ppm 13.01 (br， 1H)， 8.66 (s, 1H), 8.05 (s' 1H), 7.69 (d,J=7.1 Hz, 1H), 7.20 (m' 2H), 7.08 (d,J=8.5 Hz, 1H), 6.% (dd; J=7.7,1.8 H2; 1H)' 6.78 (d'J=2.0 Hz, 1H), 6.74 (d,J=7.8 Hz, 1H), 4.94 (m^ 1H), 2.14-2.41 (m, 3H), 1.75-1.99 (m, 5H), 1.24 (s, 9H). MS (ESI+)欲々405 (M+H), 427 (M+Na).
實施例9
l-(6.8-二氟螺r色滿-2.r-環己烷l-4-基V3-OH-吲唑-4-基)脲
實施例9A 6,8-二氟螺f色滿-2,l'-環己烷l-4-酮 應用如實施例1A所述的操作，用3,5-二氟-2-羥基苯乙酮(Apo110, CAS# 140675-42-9)代替2'-羥基苯乙酮，製得標題化合物。
iH NMR (300 MHz, DMSO-A) 5 ppm 7.65-7.72 (m, IH)' 7.23-7.31 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 2.88 (s,2H), 1.89 (m,2H)， 1.46-1.62 (m, 8H). MS (DCI+) w々253 (M+H).
實施例9B
6、8-二氟螺『色滿-2,1'-環己烷1-4-胺
應用如實施例6B所述的操作，用實施例9A代替實施例6A，製得 標題化合物。
'H NMR (300 MHz, DMSO-4) S ppm 7.20-7.25 (m' IH)， 7.01-7.08 (m, 1H), 3.79-3.85 (m, IH), 2." (m, IH)' 1.33-1.73 "H). MS (DCI+) w々254 (M+H), 271 (M+NH4).
實施例9C
4-(3-(6.8-二氟螺f色滿-2.r-環己烷l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸曱酯 應用如實施例C所述的操作，用實施例9B代替實施例1B，製得 標題化合物。然後，沒有進一步純化應用該粗製化合物。實施例9D
l-(6,8-二氟螺『色滿-2,l'-環己烷l-4-基V3-nH-吲唑-4-基)脲
應用如實施例1D所迷的操作，用實施例9C代替實施例1C,製得 標題4t合物。
'H NMR (300 MHz' DMSO-4) S ppm 13.00 (br, 1H), 8.76 (s, 1H)' 8.08 (s， 1H)' 7.64 (s, 1H), 7.16-7.25 (m> 2H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H)， 6.97 (a 1H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.66-1.82 (m， 5H), 1.44-1.63 (m^ 6H). MS (ESI+)坊/《 413 (M+H), 435 (M+Na).
實施例10
l-(6-乙氣基螺[色滿-2.r-環己烷l-4-基V3-OH-吲唑-4-基)脲
實施例10A 6-乙氣基螺色滿-2.1'-環己烷l-4-酮 應用如實施例1A所述的操作，用5'-乙氧基-2'-羥基苯乙酮(Aldrich, CAS# 56414-14-3)代替2'-羥基苯乙酮，製得標題化合物。
，H NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 7.13-7.18 (m, 2H), 6.95 (d，J二8.4 Hz」 1H)' 3.99 (<q,J=7.1 Hz, 2H), 2.73 (s' 2H), 1.74-1.86 (m' 2H), 1.39-1.66 (m， 8H)' 1.30 (t, J=7.1 Hz， 3H). MS (DCI+)加/ 261 (M+H), 278 (M+NH4).
實施例10B 6-乙氣基螺「色滿-2,1 '-環己烷l-4-胺 將實施例10A(1.182g, 4.55mmo1)、曱氧基胺鹽酸鹽(380 mg， 4.55 mmol)、和吡啶(1.8mL, 22.3 mmoI)在甲醇(15 mL)中的混合物，在室溫 攪拌過夜。此後，在真空中蒸發溶劑後，將剩餘物溶於乙醚中，用水 和鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2S04),過濾，並在真空中蒸發，然後將 剩餘物進一步共沸乾燥(CH3CN)。將剩餘物(942 mg, 3.26mmol)的四氫 呋喃(10mL)溶液，慢慢地用於四氫呋喃中的lMLiAlH4(5mL, 5 mmol) 處理。在加入完成後，將反應回流2.5小時。將混合物冷卻至室溫，小 心地用水淬火，然後過濾。濾板用乙酸乙酯洗滌，將合併後的濾液在真 空中蒸發，得到金色油。用乙醚將其吸收，用1NHC1萃取，然後用2NNaOH將酸性提取物鹼化，並用乙酸乙酯萃取。將有機提取物乾燥 (Na2S04),過濾，並在真空中蒸發，得到金色油標題化合物320 mg (38%)。
，H NMR (300 MHz' DMSO-A) S ppm 7.10 (d, J=2.7 Hz， 1H), 6.58-6.66 (m, 2H)， 3.93 (q，J=7.1 Hz, 2H)， 3.78 (m, 1H), 2.04 (m， 1H), 1.36-1.77 (m, 11H), U7 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (DCI+) W 262 (M+H).
實施例10C
4-(3-(6-乙氣基螺『色滿-2、 1 '-環己烷1-4-基)脲基)-1 H-吲唑-1 -羧酸甲酯 應用如實施例1C所述的操作，用實施例IOB代替實施例1B，製得 標題化合物。然後，沒有進一步純化應用該粗製化合物。
實施例10D
1 -(6-乙氧基螺I"色滿-2.1 '-環己烷l-4-基)-3-( 1H-吲唑-4-基)脲 應用如實施例1D所述的操作，用實施例IOC代替實施例1C,製得 標題4b合物。
，H NMR (300 MHz, DMSO-A) S ppm 12.99 (br， 1H) 8.72 (s, 1H), 8.08 (d，J=1.0 Hz' 1H), 7.68 (dd;J=7.8,1.5 Hz; 1H), 7.21 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, IH)， 6.84 (m， 1H), 6.76 (m, 2H), 4.94 (n^ IH)， 3.92 (q，J=7.1 Hz, 2H)， 2.23 (m, IH)， 1.71 (m^ 4H)' 1.42-1.59 (m,7H), 1.26 (t,J=7.1 Hz, 3H). MS (ESI+) 421 (M+H).
實施例11
1 -(1 H-吲哇-4-基V3-〖6-甲基螺『色滿-2、 1 '-環戊烷l-4-基)脲
實施例11A (6-甲基螺f色滿-2.1'-環戊烷l-4-酮 應用如實施例1A所述的操作，用2'-羥基-5'-甲基苯乙酮(Aldrich, CAS# 1450-72-2)代替2'-羥基苯乙酮以及用環戊酮代替環己酮，製得標題 化合物。'H NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 7.5〗(m, 1H), 7.35 (rn^ 1H), 6.87 (d,J=8.5 Hz, 1H〉， 2.85 (s, 2H), 2,26 (s' 3H),.89-1.95 (m, 2H), 1.59-1.79 (m， 6H). MS (DCI+)欲/《217 (M+H), 234 (M+NH4).
實施例11B
(6-甲基螺『色滿-2.1 '-環戊烷l-4-胺 應用如實施例IOB所述的操作，用實施例IIA代替實施例10A,制 得標題化合物。
iH NMR (300 MHz, DMSQ-A) S ppm 6.84 (m， 2H), 6.54 (m， 1H), 3.78 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.43-1.86 (m, 9H). MS (DCI+) w/《218 (M+H).
實施例UC
4-〖3-(6-甲基螺f色滿-2.r-環戊烷l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸曱酯 應用如實施例1C所述的操作，用實施例UB代替實施例1B,製得 標題化合物。然後，沒有進一步純化應用該粗製化合物。
實施例11D
l-(lH-吲唑-4-基V3-(6-曱基螺「色滿-2,r-環戊烷l-4-基)脲 應用如實施例1D所述的操作，用實施例IIC代替實施例1C,製得 標題化合物。
，H NMR (300 MHz, DMSO-A) 8 ppm 13.00 (br, 1H), 8.70 (s, 1H)， 8.07 (s' 1H), 7.70 (d, J=7.〗Hz, 1H)， 7.22 (m, 2H), 7.11 (mJH), 6.96 (m, 1H), 6.75 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.64 (d,J=7.9 Hz, 1H), 4.97 (m' 1H), 2.21 (s, 3H)， 2.18 (m, 1H), 1.39-1.83 (m, 9H). MS (ESI+) 377 (M+H)， 399 (M+Na).
實施例12
1 -(7-乙氡基螺『色滿-2.1 '-環戊烷l-4-基V3-( 1 HJ引唑-4-基)脲
實施例12A 7-乙氧基螺『色滿-2，l'-環戊烷l-4-酮 應用如實施例1A所述的操作，用4'-乙氧基-2'-羥基苯乙酮(Aldrich,CAS# 37470-42-1)代替2'-羥基苯乙酮以及用環戊酮代替環己酮，製得標 題化合物。
W NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 7.65 (d, J=8.6 Hz, 1H)， (3.57 (dd; J=8.4, 2.3 Hz; 1H)' 6.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.08 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.94 (m， 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.32 (t, J=7.0 Hz， 3H). MS (DCI+) w/《247 (M+H), 264 (M+NH4).
實施例12B 7-乙氣基螺『色滿-2.1 '-環戊烷l-4-胺 應用如實施例IOB所述的操作，用實施例12A代替實施例10A,制 得標題化合物，不需要進一步純化可應用該化合物。
實施例12C
4-(3-(7-乙氣基螺『色滿-2,l'-環戊烷l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸曱酯 應用如實施例1C所述的操作，用實施例12B代替實施例IB,製得 標題化合物。然後，沒有進一步純化應用該粗製化合物。
實施例12D
1 -(7-乙氣基螺[色滿-2,1 '-環戊烷l-4-基V3-( 1 H-吲唑-4-基)脲 應用如實施例1D所述的操作，用實施例12C代替實施例1C,製得 標題化合物。
'H固R (300 MHz, DMSO-A) S ppm 12.99 (br, 1 H), 8.67 (s' 1H), 8.06 (s, 1H)， 7.68 (d， J=7.0 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.07 (d,J=8.3 Hz, 1H)， 6.66 (d,J=6.3 Hz, 1H), 6.50 (dd; J=8.5, 2.5 Hz; IH)， 6.28 (d'J=2.5 Hz， 1H), 4.92 (m, IH)' 3.97 (q， J=7.0 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.61-1.84 (m, 8H)， 1.29 (t'J=7.1 Hz, 3H). MS (ESI+) w々407 (M+H), 429 (M+Na).
實施例13
1 -(6,7-二甲基螺『色滿-2,1 '-環戊烷l-4-基V3-( 1 H-吲唑-4-基)脲
實施例13A (6.7-二曱基螺「色滿-2.1 '-環戊烷l-4-酮應用如實施例IA所述的操作，用4',5'-二甲基-2'-輕基苯乙酮(Acros， CAS# 36436-65-4)代替2'-羥基苯乙酮以及用環戊酮代替環己酮，製得標 題化合物。
H NMR (300 MHz, DMSO-匈8 ppm 7.46 (s, 1H)， 6.79 (s' 1H), 2.80 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)， 1,90 (n^ 2H), 1.66 6H). MS (DCI+) w/《231 (M+H), 248 (M+NH4).
實施例13B 6,7-二甲基螺「色滿-2,1'-環戊烷1-4-胺 應用如實施例IOB所述的操作，用實施例13A代替實施例10A,制 得標題化合物。
'H NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 6.69 (m, 1H), 6.45 (m, 1H)' 3.75 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.〗1 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.41-1.86 (m, 9H).
實施例13C
4-(3-(6.7-二甲基螺f色滿-2.1'-環戊烷l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸甲酯 應用如實施例1C所述的操作，用實施例13B代替實施例1B，製得 標題化合物。然後，沒有進一步純化應用該粗製化合物。
實施例13D
l-(6.7-二甲基螺『色滿-2,l'-環戊烷l-4-基V3-nH-吲唑-4-基)脲 應用如實施例1D所述的操作，用實施例13C代替實施例1C,製得 標題化合物。
)H NMR (300 MHz, DMSO-^) 8 ppm 13.01 (br, 1H)，
8.67 (s, 1H)， 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.07 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H),
6.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.56 (s， IH), 4.92 (m, 1H), 2.19 (m' IH)， 2.14 (s, 3H), 2.12 (s， 3H), 1.93 (m' 1H), 1.55-1.84 (m,8H). MS (ESI+) 391 (M+H),413 (M+Na).
實施例14
1 "7-氟螺『色滿-2、 1 '-環己烷l-4-基V3-( 1 -甲基-1 H-吲唑-4-基)脲
應用如實施例4所述的操作，用實施例2D代替實施例3D,製得標題化合物。
'H畫R (300 MHz, DMSO-A) S 8.71 (s，H), 8,03 (d, J=U Hz, 1H)' 7.70 (dd; J=7.9,1.1 Hz; 1H)， 7.25-7.35 (m, 2H), 7.17 (d,J=8.5 Hz, 1H), 6.62-6.78 (m, 3H), 4.94 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.51-1.75 (m, 11H). MS (ESI+)然/《409 (M+H), 431 (M+Na).
實施例15
l-(l-甲基-lH-吲唑-4-基)-3-(螺r色滿-2,l'-環己烷l-4-基)脲 應用如實施例4所述的操作，用實施例1D代替實施例3D，製得標 題化合物。
1H NMR (300 MHz， DMSO-^) 8 8.70 (s, 1H), 8.03 (d， J=l.l Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m， 2H)， 7.16 (m， 2H), 6.90 (m, 1H)' 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.71 (d， J=8.8 Hz' 1H), 4.99 (m， IH)' 4.00 (s， 3H)' 2.26 (m, 1H), 1.42-1.77 11H). MS (ESI+) w々391 (M+H).
實施例16
1-(1&。引唑-4-基)-3-(7-甲氯基螺「色滿-2、1'-環己烷1-4-基)脲
實施例16A 7-羥基螺『色滿-2、l'-環己烷l-4-酮 向亞磷酸二乙酯(4mL， 31.0mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(IOO mL)溶 液中，加入60% NaH (3.72 g， 93 mmol)。當氣體散放大部分停止後(IO min)，慢慢地加入溴乙酸(4.3g, 30.9 mmol)的1,2-二曱氧基乙烷(30 mL) 溶液。當氣體散放再次停止後，滴加環己酮(3.2mL， 30.9mmo1)。將反 應混合物在室溫攪拌1小時，然後用乙醇(5 mL)淬火，並傾入水水中。 水層用乙醚洗滌，用濃HCl酸化至pH4，然後用乙醚萃取。提取物經 Na2S04乾燥，過濾，並在真空中蒸發。將得到的黃-橙色油的標題化合 物，在POCb(25mL, 268.2 mmol)中與間笨二酚(3.39 g, 30.8 mmol)和 ZnCl2(5.9g, 43.3mmol)混合。將混合物在室溫攪拌5.5小時，然後傾入 水中。用乙酸乙酯萃取，隨後經Na2S04乾燥，過濾，並在真空中蒸發， 得到暗橙色油的粗製品。經矽膠色語法(7:3己烷-乙酸乙酯，洗脫劑)產 生灰白色固體的標題化合物3.14 g (44%)。，H NMR (300 MHz, EJMSO-^) S 10.47 (br, 1H)， 7.56 (d，J=8.5 Hz， 1H), 6.43 (m, 1H), 6.28 (d,J=2.4 Hz， 1H), 2.63 (s， 2H), 1.44-1.87 (m, 10 H). MS (DCI+) w/《233 (M+H).
實施例16B
7-羥基螺『色滿-2,l'-環己烷l-4-酮0-曱基肝 在室溫甲醇(5mL)中，將實施例16A的產物(479mg, 2.06 mmol)、 甲氧基胺鹽酸鹽(275 mg, 3.29 mmol)、和吡啶(0.36 mL, 4.45 mmol)攪 拌過夜。此後，在真空中蒸發溶劑，用乙酸乙酯吸收剩餘物，用1NHC1 和鹽水洗滌。將有機溶液經Na2S04千燥並在真空中蒸發。經矽膠色語 法(4:1己烷-乙酸乙酯，洗脫劑)產生無色油標題化合物524 mg(97%)。
,H NMR (300 MHz， DMSCW《)S 9.79 (br, 1H)， 7.54 (d,J=8.8 H2' 1H), 6.35 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.25-1.79 (m, 10H). MS (DCI+) w/《262 (M+H).
實施例16C 7-曱氣基螺『色滿-2.1'-環己烷l-4-胺 在65。C,將16B的產物(0.169 g, 0.647 mmol)與Mel (0.080 mL, 1.3 mmol)和K2CO3(0.267 g, 1.93 mmol)在丙酮(2 mL)中攪拌過夜。蒸發溶 劑，將剩餘物溶於乙酸乙酯，用水然後用鹽水洗滌，然後乾燥(Na2S04) 和濃縮。將粗製物質溶於甲醇(5 mL)中，在H2(60 psi)下將其與雷尼鎳 (300 mg)—起振搖過夜。將混合物過濾，蒸發得到0.195 g薄膜狀的白色 固體粗製胺，沒有進一步純化地應用該4且制胺。
實施例16D
l-nH-吲唑-4-基)-3-(7-甲氣基螺r色滿-2.r-環己烷i-4-基)脲
在室溫，將實施例16C的產物(0.195 g)與實施例1H的產物(0.215g， 0.647 mmol)和二異丙基乙胺(0.15 mL， 0.86 mmol)—起在2 mL N,N-二甲 基曱醯胺中攪拌1小時。此時間後，將混合物用&0稀釋。通過過濾收 集因此形成的沉澱物，將其溶於曱醇(2 mL)和四氫呋喃(0.5 mL)中，用 1N NaOH水溶液(0.75 mL, 0.75 mmol)處理。將混合物在室溫攪拌3小時，用H20使其沉澱析出。將沉澱溶於乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，然 後乾燥(Na2S04)並蒸發，得到黃褐色固體產物(0.219 g, 0.540 mmol, 83%)。
NMR (300 MHz, DMSO-^) S ppm 13.01 (br s, 1H)' 8.65 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.68 (d, 1H)， 7.21 (m, 2H)， 7.07 (d, 1H), 6.64 (d, 1H)， 6.51 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.22 (dd, 1H), 1.25-1.80 (m, 12H); MS (ESI+) w々407.2 (M+H).
實施例17
1 -(1 H-吲唑-4-基)-3-〖l'-甲基螺f色滿-2,4'-哌啶卜4-基)脲
實施例17A l'-甲基螺「色滿-2,4'-哌。定l-4-酮 應用如實施例1A所述的操作，用l-甲基-4-哌啶酮代替環己酮，制 得標題化合物。
i NMR (300 MH2, DMSCW《)S 7.72 (dd; J=7.9,1.7 Hz; 1H)， 7.56 (m, 1H), 7.00-7.05 (m， 2H), 2.79 (s, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.23-2.37 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H). MS (DCI+) w々232 (M+H).
實施例17B
l'-甲基螺『色滿-2.4'-哌啶1 -4-胺 應用如實施例1B所述的操作，用實施例17A代替實施例1A,製得 標題化合物。
iH濯R (300 MHz, DMSO-匈S 7.52 (d， J=7.5 Hz, 1H)' 7.06 (m, 1H), 6.84 (td;J=7.5, U Hz; 1H), 6.70 (dd; J=8.2,1.0 Hz; 1H), 3.85 (m, IH)， 2.35-2.55 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.47-1.72 (m， 5H). MS (DCI+) w/《233 (M+H).
實施例17C
4-r3-(T-甲基螺「色滿-2,4'-哌啶l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸甲酯 應用如實施例1C所述的操作，用實施例17B代替實施例IB,製得 標題化合物。然後，沒有進一步純化應用該粗製化合物。實施例17D
1 -(1 H-叼l唑-4-基V3-( l'-甲基螺f色滿-2,4'-哌啶1-4-基)脲 應用如實施例1D所述的操作，用實施例17C代替實施例1C，製得 標題化合物。
iH NMR (300 MHz' DMSO-匈S 13.02 (br, 1H), 8.73 (s，lH),8.07 (s, 1H),7.68 (d,J=7.5 Hz'1H), 7.14-7.33 (m, 3H)， 7.08 (d，J=8.1 Hz, 1H)'6.91 (t,J=7.5 Hz， 1H), 6.77-6.82 (m, 2H)， 5.01 (m， 1H)， 2.56 (m， 2H), 2.38 (m, 2H), 2.22 1H), 2.20 (s, 3H),' 1.63-1.81 (m， 5H). MS (ESI+) w々392 (M+H), 414 (M+Na).
實施例18
l-門H-吲唑-4-基V3-(2',3',5'.6'-四氫螺「色滿-2.4'-吡喃l-4-基)脲
實施例18A 2',3',5',6'-四氫螺『色滿-2,4'-吡喃l-4-酮 應用如實施例1A所述的操作，用四氫-4H-吡喃-4-酮代替環己酮，
製得標題化合物。
1 NMR (300 MHz， DMSO, 8 7.71 (dd;J=7.8,1.7 Hz; 1H)， 7.58 (m, 1H)， 7.02-7.10 (m, 2H), 3.63-3.73 (n% 4H)' 2.85 (s， 2H), 1.70-1.87 (m, 4H). MS (DCI+) w/《219 (M+H), 236 (M+NH4).
實施例18B 2'.3',5',6'-四氫螺f色滿-2,4'-吡喃l-4-胺 應用如實施例1B所述的操作，用實施例18A代替實施例1A,製得 標題化合物。
'H NMR (300 MHz, DMSO-^) S 7.53 (d'J=7.5 Hz， 1H)' 7.08 (m, 1H)' 6.85 (td; J=7.5,1.4 Hz; 1H), 6.75 (dd; J=8.1， 1.0 Hz; 1H), 3.87 (m' 1H), 3.56-3.82 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.50-1.69 (m, 4H). MS (DCI+) w/《220 (M+H).
實施例18C
4-〖3-(2',3',5',6'-四氫螺f色滿-2,4'-吡喃l-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲酯應用如實施例1C所迷的操作，用實施例18B代替實施例1B，製得 標題化合物。然後，沒有進一步純化應用該粗製化合物。
實施例18D
l-nH-吲唑-4-基V3-(2',3'.5'.6'-四氫螺r色滿-2.4'-吡喃l-4-基)脲 應用如實施例1D所述的操作，用實施例18C代替實施例1C，製得 標題化合物。
iH NMR (300 MHz, DMSO-A) S 13.01 (br' 1H), 8.73 (s, 1H)， 8.08 (d,J=0.7 Hz， 1H), 7.68 (d,J=7.1 Hz, 1H), 7.32 (d,J=7.4 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m， 2H), 7.08 (d,J=8.4 Hz, IH)， 6.84-6.95 (m, 2H)， 6.79 (d, J=8.1 Hz, IH)， 5.03 (m, 1H), 3.61-3.82 (m, 4H)， 2.28 (m, 2H), 1.70-1.83 (m， 4H). MS (ESI+)加々379 (M+H)， 401 (M+Na).
實施例19
l-(7-氟-2'.3'.5'.6'-四氫螺『色滿-2.4'-吡喃l-4-基V3-(lH-吲唑-4-基)脲
實施例19A 7-氟-2',3',5',6'-四氫螺『色滿-2,4'-吡喃l-4-酮 應用如實施例1A所述的操作，用四氫-4H-吡喃-4-酮代替環己酮以 及用4'-氟2'-羥基苯乙酮代替2'-羥基苯乙酮，製得標題化合物。
i NMR (300 MHz, DMSO-^) 8 ppm 7.80 (dd，/=8.81, 6.78 Hz, 1H), 6.87-7.01 (m， 2H), 3.62-3.74 (m, 4H), 2.86 (s, 2H)， 1.73-1.86 (m, 4H). MS (DCI+) w/《237 (M+H), 254 (M+NH4).
實施例19B 7-氟-2',3',5',6'-四氫螺『色滿-2,4'-吡喃l-4-胺 應用如實施例1B所述的操作，用實施例19A代替實施例1A,製得 標題化合物。'H NMR (300 MHz, DMSO-匈5 ppm 7.56 (t,戶7.80 Hz, 1H), 6.69 (td,/=8.65， 2.71 Hz, IH)' 6.58 (dd,戶10.85， 2.71 Hz, 1H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.64-3.78 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H)， 2.04-2.14 (m, 1H), 1.98 (m, IH)， 1.67-1.77 (m, 2H〉， 1.60-1.65 (m, 2H). MS (DCI+) w/《238 (M+H), 255 (M+NH4).
實施例19C
4-0-(7-氟-(2'.3'.5'.6'-四氫螺f色滿-2.4'-吡喃l-4-基)脲基VlH-吲唑-l-羧酸
甲酯
應用如實施例1C所述的操作，用實施例19B代替實施例IB,製得 標題化合物。然後，沒有進一步純化應用該粗製化合物。
實施例19D
l-(7-氟-2'.3'.5'.6'-四氫螺r色滿-2.4'-吡喃l-4-基V3-nH-吲唑-4-基)脲 應用如實施例1D所迷的操作，用實施例19C代替實施例1C，製得 標題化合物。
iH NMR (300 MHz, DMSO-^) 5 ppm 13.01 (br， 1H), 8.74 (s， 1H)， 8.08 (s, 1H), 7.65-7.70 (m,〗H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.17-7.26 (m' 1H), 7.08 (d,/=8.14 Hz， 1H), 6.69-6.81 (m, 3H), 5.01 (s， 1H), 3.69-3.82 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 2H)， 1.69-1,84 (m,4H). MS (ESI+) w/《397 (M+H),419 (M+Na).
實施例20
l-〖7-氟-2'.3'.5'.6'-四氫螺r色滿-2.4'-吡喃l-4-基V3-門-甲基-lH-吲唑-4-基)
壓
應用如實施例4所述的操作，用實施例19D代替實施例3D,製得 標題化合物。
，H NMR (300 MHz' DMSO-^) 5 ppm 8.76 (s, 1H), 8.04 (s, 1H)， 7.68-7.72 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H)' 6.72-6.81 (m, 3H), 5.01 (s, 1H), 楊(s， 3H), 3.71-3.79 (m, 2H), 3.61-3,69 (m, 2H)， 2.23-2.31 (m, 1 H), 1.69-1.84 (m, 5H).
實施例21
卜(7-氟-2'.3'.5'.6'-四氫螺r色滿-2.4'-吡喃l-4-基V3-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)
腿作為實施例20製備中的副產品獲得標題化合物。
NMR (300 MHz, DMSO-匈S ppm 8.55-8.59 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H)， 7.29-7.36 (m， 1H)， 7.08-7.18 (m, 2H), 6.64-6.81 (m, 3H), 5.01 (s' 1H)， 4.16 (s， 3H), 3,69-3.79 2H), 3.61-3.67 (m, 2H), 226 (m, 1H), 1.69-1.84 (m, 5H). MS (ESI+) w/《411 (M+H), 433 (M+Na).
生物學活性
體外數據-抑制效力的測定
Dulbecco氏改良Eagle培養基(D-MEM)(含4.5mg/mL葡萄糖)和胎牛 血清獲自Hyclone Laboratories, Inc.(Logan, Utah)。 Dulbecco氏磷酸緩 沖鹽溶液(D-PBS)(含lmg/mL葡萄糖和3.6mg/l丙酮酸鈉)(無酚紅)、L-穀氨醯胺、潮黴素B和Lipofectamine 得自Life Technologies(Grand Island, NY)。 G418石克酸鹽得自Calbiochem-Novabiochem Corp.(San Diego, CA)。辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺)得自Sigma-Aldrich, Co.(St丄ouis， MO)。 Fluo-4 AM(N-[4-[6-[(乙醯氧基)曱氧基]-2，7-二氟-3-氧代-3H-咕噸-9-基]-2-[2-[2-[雙[2-[(乙醯氧基)甲氧基]-2-氧代乙基]氨 基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]N-[2-[(乙醯氧基)甲氧基]-2-氧代乙基]-甘 氨酸(乙醯氧基)甲基酯)購自Molecular Probes(Eugene, OR)。通過逆轉 錄酶-聚合酶鏈式反應(RT-PCR),採用設計與已公開序列(Hayes等人Pain 88: 205-215, 2000)相同的圍繞啟始密碼子和終止密碼子的引物，從 Clontech(Palo Alto， CA)供應的人小腸poly A+RNA中分離得到人VR1 受體的cDNA。將所得cDNA PCR產物亞克隆到pCIneo哺乳動物表達 載體(Promega)中，用螢光染料-終止試劑(Prism, Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)和Perkin-Elmer Applied Biosystems 373型DNA觀'J 序儀或310型基因分析儀進行全測序。用LipofectamineTM將編碼hVRl cDNA的表達質粒個別地轉染到1321N1人星細胞瘤細胞中。轉染後48 小時，用含有800ng/mL遺傳黴素(GibcoBRL)的生長培養基選擇出新黴 素抗性細胞。分離存活的單個集落，並篩選VR1受體活性。於37。C、 潮溼的5% C02氛圍下，將表達重組同源性VR1受體的細胞保存在含 有4mM L-穀氨醯胺、300pg/mL G418(Cal-biochem)和10%胎牛血清的 D-MEM中。
用Ca^流入測定和測量胞內Ca"水平([Ca^]i),來確定化合物對VR1受體的功能活性。在11個點的半對數濃度範圍內，對所有化合物 進行測試。用D-PBS(4x終濃度)配製化合物溶液，用Biomek 2000機器 人自動工作站(Beckman-Coulter， Inc., Fullerton， CA)將其在96孑LV底 組織培養板中連續稀釋。同樣用D-PBS配製VR1激動劑辣^i素的0.2pM 溶液 利用螢光成像讀板儀(FLIPR)(Molecular Devices, Sunnyvale, CA), 在96孔格式板中應用螢光Ca"螯合染料fluo-4作為[Ca2、相對水平的 指示劑。讓細胞在96孔黑壁組織培養板中生長至融合。然後，在測定 之前，在23。C將細胞加載100ilU/孔的fluo-4 AM(2pM,於D-PBS溶液中)， 保持1-2小時。洗滌細胞以除去胞外的fluo-4 AM(2 x lmL D-PBS/孔)， 此後，將細胞置於FLIRP儀器的讀數室中。在實驗進行的IO秒時標時， 向細胞中加入50iul化合物溶液。然後，在3分鐘延時之後，在190秒時 標時加入50|uL的辣椒素溶液(終濃度0.05pM)(最終體積=200pL),以竟 爭VR1受體。實驗進行的時間長度為240秒。在實驗進行的過程中， 以l-5秒的間隔進行焚光讀數。計算出從190秒時標至實驗進行結束時 相對螢光單位的峰增加(減去基線)，將其以佔0.05pM辣椒素(對照)反應 的百分比來表示。用GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc.， San Diego， CA)中的四參數logistic Hill方程處理數據的曲線擬合，並計算 出ICso值。
發現本發明化合物是香草素受體亞型l(VRl)受體的拮抗劑，它們的 ICso值低於lpM,優選低於0.5fiM，更優選小於O.luM,最優選小於
體內數據-抗傷害性效應的測定
用400隻重達20-25g的成年雄性129J小鼠(Jackson laboratories, Bar Harbor, ME)進行實驗。小鼠於動物飼養所內，維持於22。C、 12小 時光暗交替的周期，可隨意獲得食物和水。所有實驗均在光的周期內進 行。將動物隨機分到各個組中，每組10隻小鼠。每隻動物僅用於一個 實驗中，並在實驗完成之後立即處死。所有的動物處理和實驗程序均得 到IACUC委員會的批准。完全弗氏佐劑誘發的熱痛覺過敏(CFA)測定描 述於Pircio等.Eur J Pharmacol. Vol. 31 Q)第207-215頁(1975)中。在測試 前48小時將完全弗氏佐劑(CFA， 50%, 150 pL)注入右後爪蹠面，在一 組大鼠中誘發-慢性炎症性痛覺過敏。測定三個不同組大鼠的熱傷害感受 閾值。基於口服給藥確定了 ED50。在體內活性測試中，化合物的ED50小於500 nmol/kg。
體外和體內數據證明本發明化合物拮抗VR1受體，且有益於治療疼 痛、膀胱過度活動症和尿失禁。
權利要求
1. 式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、前體藥物、前體藥物的鹽、或它們的組合，其中X1為-(CR1aR1b)m-、-(CR1aR1b)nG1-、或-(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-；m為1、2、3、或4；n為1、2、或3；p為1或2；G1為O、N(Rx)、或S；R1a和R1b在每次出現時獨立地為氫、烷基、滷素、或滷代烷基；R2a和R2b在每次出現時獨立地為氫、烷基、滷素、或滷代烷基；Rx為氫、烷基、滷代烷基、Ry、-C(O)O烷基、或-C(O)ORy；Ry在每次出現時獨立地為芳基烷基或雜芳基烷基；其中芳基烷基的芳基部分和雜芳基烷基的雜芳基部分獨立地未被取代或被1、2、3或4個獨立選自以下的取代基取代烷基、滷素、烷氧基和滷代烷基；A1為N或CR3；A2為N或CR4；A3為N或CR5；A4為N或CR6；條件是A1、A2、A3、和A4中只有一個或兩個可為N；
2. 權利要求1的化合物，其中 Y為-O-;A為N; 八2為CR4; 八3為CR5; A4為CR6;和R4、 115和W如權利要求1所定義。
3. 權利要求i的化合物，其中 Y為-O-;A！為CR3; A2為N; A3為CR5; A4為CR6;和R3、 115和W如權利要求1所定義。
4. 權利要求1的化合物，其中 Y為-O-;A!為CR3; A2為CR4; A3為N; 八4為CR6;和R3、 114和W如權利要求1所定義。
5. 權利要求1的化合物，其中 Y為-O-;A,為CR3; A2為CR4; A3為CR5; A4為N;和R3、 114和115如權利要求1所定義。
6. 權利要求1的化合物，其中 Y為-O-;A!為N; A2為N; A3為CR5; A4為CR6;和RS和RG如權利要求1所定義。
7. 權利要求1的化合物，其中 Y為-O-;A!為N; A2為CR4; A3為N; A4為CR6;和114和W如權利要求1所定義。
8. 權利要求1的化合物，其中 Y為-O-;Ai為N; A2為CR4; A3為CR5; A4為N;和114和Rs如權利要求1所定義。
9. 權利要求1的化合物，其中 Y為-O-;A為CR3; A2為N; A3為N; A4為CR6;和W和RS如權利要求1所定義。
10. 權利要求l的化合物，其中 Y為-O-;Ai為CR3; 八2為N; A3為CR5; A4為N; 和R3和R5如權利要求1所定義。
11. 權利要求1的化合物，其中 Y為-O-;A!為CR3; A2為CR4; A3為N; A4為N; 和113和114如權利要求1所定義。
12. 權利要求1的化合物，其中 Y為-O-;A！為CR3;A2為CR4; A3為CR5; A4為CR6;和R3、 R4、 115和116如權利要求1所定義。
13. 權利要求12的化合物，其中 X'為陽(CR"R'b)m-;m為1、 2、 3或4;和R"和Rb如權利要求1所定義。
14. 權利要求13的化合物，其中 m為1;X2為-N(H)C(0)N(H)-Z;和Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其 中每個Z獨立地未被取代或被1、 2、 3或4個根據權利要求1的取代基 取代。
15. 權利要求14的化合物，其中Z為被l、 2、 3或4個選自以下的取代基獨立取代的吲唑基氧代 基、烷基、卣代烷基、卣素、-N02、 -CN、 -OH、烷氧基、卣代烷氧基、 -NH2、 -N(H)(烷基)、卞(烷基)2、 -C(O)烷基、-C(O)OH、 -C(O)O烷基、 -C(0)NH2、 -C(O)N(H)(烷基)、.C(0)N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)烷基、-S(0)2 烷基、-S(0)2N(H)2、 -3(0)^(印(烷基)、-S(0)2N(烷基)2 、 RE 、和 -(CRlaRlb)q-RE
16. 權利要求15的化合物，選自4-(3-(7-氟螺[色滿-2，l'-環丁烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸曱酯；1 -(7-氟螺[色滿-2,1 '-環丁烷]-4-基)-3-( 1 H-口引唑-4-基)脲；1 -(7-氟螺[色滿-2， 1 '-環丁烷]-4-基)-3-( 1 -甲基-1 H-巧l唑-4-基)脲；7-叔丁基螺[色滿-2,l'-環丁烷]-4-胺；和l-(7-叔丁基螺[色滿-2,l'-環丁烷]-4-基)-3-(lH-吲唑-4-基)脲。
17. 權利要求13的化合物，其中 m為1;X2為-(CRgRVN(H)C(0)N(H)-Z;Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其 中每個Z獨立地未被取代或被1、 2、 3或4個根據權利要求1的取代基取代；Rg和Rh獨立地為氫或烷基，和 q為1、 2、 3、 4、 5或6。
18. 權利要求12的化合物，其中 X、-(CRlaRlb)nG'-;n為1、 2、或3;R"和R化如權利要求1所定義；和 GJ為O、 N(RX)、或S。
19. 權利要求18的化合物，其中 G為O;X2為-N(H)C(0)N(H)-Z;和Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其 中每個Z獨立地未被取代或被1、 2、 3或4個根據權利要求1的取代基 取代。
20. 權利要求19的化合物，選自l國(lH-吲唑-4-基)-3-(2'，3',5',6'-四氫螺[色滿-2,4'-吡喃]-4-基)脲； 4-(3-(2',3',5',6'-四氫螺[色滿-2,4'-吡喃]-4-基)脲基)-111-吲唑-l-羧酸曱酯；H7-氟-2',3'，5'，6'-四氫螺[色滿-2,4'-吡喃]-4-基)-3-(lH-吲唑-4-基)脲； 7-氟-2',3'，5'，6'-四氪螺[色滿-2,4'-吡喃]-4-酮； 7-氟-2'，3',5'，6'-四氫螺[色滿-2,4'-吡喃]-4-胺；4-(3-(7-氟-(2'，3',5',6'-四氫螺[色滿-2，4'-吡喃]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸曱酯；l-(7-氟-2',3',5',6'-四氫螺[色滿-2，4'-吡喃]-4-基)-3-(l-甲基-lH-吲唑鬥基)脲；和1-(7-氟-2',3',5'，6'-四氫螺[色滿-2,4'-吡喃]-4-基)-3-(2-甲基-出-吲唑-4-基)脲。
21. 權利要求18的化合物，其中 G為N(RX);Rx選自氫、烷基、囟代烷基、Ry、 -C(O)O烷基、或-C(O)ORy; X2為-N(H)C(0)N(H)-Z;和Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其中每個Z獨立地未被取代或被1、 2、 3或4個根椐權利要求1的取代基 取代。
22. 權利要求21的化合物，選自1 -(1 H-吲哇-4-基)-3-(l'-甲基螺[色滿-2，4'-哌啶]-4-基)脲；和 4-(3-( l'-甲基螺[色滿-2，4'-哌啶]鬥基)脲基)-1 H-吲唑-1 -羧酸曱酯。
23. 權利要求18的化合物，其中 X2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z;Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其 中每個Z獨立地未被取代或被1 、 2、 3或4個根據權利要求1的取代基 取代Rg和Rh獨立地為氫或烷基，和 q為1、 2、 3、 4、 5或6。
24. 權利要求12的化合物，其中 X1為-(CR"R'b)p-GLC(R"R化)陽； R"和R化如權利要求1所定義；和 p為1或2。
25. 權利要求24的化合物，其中 X2為-N(H)C(0)N(H)-Z;和Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其 中每個Z獨立地未被取代或被1、 2、 3或4個根椐權利要求1的取代基 取代。
26. 權利要求24的化合物，其中 X2為-(CRgRh)q-N(H)C(0)N(H)-Z;Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其 中每個Z獨立地未被取代或被1、 2、 3或4個根據權利要求1的取代基 取代；Rg和Rh獨立地為氫或烷基，和 q為1、 2、 3、 4、 5或6。
27. 權利要求13的化合物，其中 m為2;X2為-N(H)C(0)N(H)-Z;和Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其中每個Z獨立地未被取代或被1、 2、 3或4個根據權利要求1的取代基 取代。
28. 權利要求27的化合物，其中Z為被l、 2、 3或4個選自以下的取代基獨立取代的吲唑基氧代 基、烷基、卣代烷基、卣素、-N02、 -CN、 -OH、烷氧基、卣代烷氧基、 -NH2、 -N(H)(烷基)、-N(烷基h、 -C(O)烷基、-C(O)OH、 -C(O)O烷基、 -C(0)NH2、 -C(O)N(H)(烷基)、-(3(0)>4(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)烷基、-S(0)2 烷基、-S(0)2N(H)2、 -S(0)2N(H)(烷基)、-S(0)2N(烷基)2 、 RE 、和 -(CRlaRlb)q-RE。
29. 權利要求28的化合物，選自4-(3-(6-甲基螺[色滿-2,l'-環戊坑]-4-基)脲基)-lH-叼l唑-l-羧酸曱酯；1 -(1 H-吲唑-4-基)-3-(6-甲基螺[色滿-2， 1 '-環戊烷]-4-基)脲；4-(3-(7-乙氧基螺[色滿-2,l'-環戊烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲酯；l-(7-乙氧基螺[色滿-2,l'-環戊烷]-4-基)-3-(lH-吲唑-4-基)脲； 4-(3-(6，7-二甲基螺[色滿-2,l'-環戊烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲酯；和l-(6,7-二曱基螺[色滿-2，l'-環戊烷]-4-基)-3-(lH-吲唑-4-基)脲。
30. 權利要求13的化合物，其中 m為2;X2為-(CRgRVN(H)C(0)N(H)曙Z;Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其 中每個Z獨立地未被取代或被1、 2、 3或4個根據權利要求1的取代基 取代；Rg和Rh獨立地為氫或烷基，和 q為1、 2、 3、 4、 5或6。
31. 權利要求13的化合物，其中 m為3;X2為-N(H)C(0)N(H)-Z;和Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其 中每個Z獨立地未被取代或被1、 2、 3或4個根據權利要求1的取代基 取代。
32. 權利要求31的化合物，其中Z為被l、 2、 3或4個選自以下的取代基獨立取代的吲唑基氧代 基、烷基、卣代烷基、卣素、-N02、 -CN、 -OH、烷氧基、卣代烷氧基、 -NH2、 -N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -C(O)烷基、-C(O)OH、 -C(O)O烷基、 -C(0)NH2、 -C(O)N(H)(烷基)、.C(0)N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)烷基、-S(0)2 烷基、-S(0)2N(H)2、 -S(0)2N(H)(烷基)、-S(0)2N(烷基)2 、 RE 、和 -(CRIaRlb)q-RE。
33. 權利要求32的化合物，選自4-(3-(螺[色滿-2, l'-環己烷]鬥基脲基)-1 H-吲唑-1-羧酸甲酯； 1 -(1H-巧l唑-4-基)-3-(螺[色滿-2,1 '-環己烷]-4-基)脲； 4-(3-(7-氟螺[色滿-2，r-環己烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲酯； 1 -(7-氟螺[色滿-2， l'-環己烷]-4-基)-3-( 1H-叼l唑-4-基)脲； 4-(3-(6,7-二曱基螺[色滿-2,l'-環己烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲l-(6,7-二甲基螺[色滿-2,l'-環己烷]-4-基)-3-(lH-吲唑-4-基)脲； 4-(3-(6，8-二氯螺[色滿-2,l'-環己烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲6，8-二氯螺[色滿-2,l'-環己烷]-4-基)-3-(lH-吲唑-4-基)脲； 叔丁基螺[色滿-2,l'-環丁烷]-4-胺；3-(6，8-二氟螺[色滿-2，1'-環己烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲6，8-二氟螺[色滿-2,1 '-環己烷]-4-基)-3-( 1H-吲唑-4-基)脲； 3-(6-乙氧基螺[色滿-2，1'-環己烷]-4-基)脲基)-lH-吲唑-l-羧酸甲4.1. 4.1 -(6-乙氧基螺[色滿-2,1 '-環己烷-4-基)-3-( 1H-吲唑-4-基)脲；l-(7-氟螺[色滿-2,l'-環己烷]-4-基)-3-(l-甲基-lH-吲唑-4-基)脲；l-(l-曱基-lH-吲唑-4-基)-3-(螺[色滿-2,l'-環己烷]-4-基)脲；l-(lH-吲唑-4-基)-3-(7-甲氧基螺[色滿-2,l'-環己烷]-4-基)脲；和1 -(1 H-吲唑-4-基)-3-( l'-甲基螺[色滿-2，4'-哌啶]-4-基)脲。
34.權利要求13的化合物，其中m為3;X2為-(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z;Z為選自環烷基、環烯基、雜環、雜芳基和芳基的單環或雙環；其 中每個Z獨立地未被取代或被1、 2、 3或4個根椐權利要求1的取代基 取代；Rg和Rh獨立地為氪或烷基，和q為l、 2、 3、 4、 5或6。
35. 藥物組合物，其包括治療有效量的根據權利要求1的式(I)化合 物、或其藥學上可接受的鹽、酯、醯胺、或前體藥物。
36. 權利要求35的藥物組合物，其進一步包括無毒的藥學上可接受 的載體和稀釋劑。
37. 治療因香草素受體活性引起或惡化的病症的方法，其包括施用 治療有效量的根椐權利要求1的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽。
38. 權利要求37的方法，其中病症是通過抑制香草素受體亞型 l(VRl)活性而改善的病症，包括施用治療有效量的根據權利要求1的式 (I)化合物、或其藥學上可接受的鹽。
39. 權利要求38的方法，其中病症選自疼痛、神經性疼痛、異常性 疼痛、炎症相關性疼痛、炎症性痛覺過敏、膀胱過度活動症和尿失禁。
40. 在需要該治療的宿主哺乳動物內治療膀胱過度活動症的方法， 包括施用治療有效量的根據權利要求1的式(I)化合物、或其藥學上可接 受的鹽。
41. 在需要該治療的宿主哺乳動物內治療尿失禁的方法，包括施用治 療有效量的根據權利要求1的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽。
42. 在需要該治療的宿主哺乳動物內治療疼痛的方法，包4舌施用治 療有效量的根據權利要求1的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽。
43. 在需要該治療的宿主哺乳動物內治療炎症性痛覺過敏的方法， 包括施用治療有效量的根據權利要求1的式(I)化合物、或其藥學上可接 受的鹽。
全文摘要
本發明涉及其中變量X1、X2、Y、R1a、R1b、R2a、R2b、A1、A2、A3和A4如說明書中定義的式(I)化合物，以及用於治療疼痛、神經性疼痛、異常性疼痛、與炎症或炎症性疾病相關的疼痛、炎症性痛覺過敏、膀胱過度活動症和尿失禁的方法。
文檔編號A61K31/416GK101426498SQ200780013647
公開日2009年5月6日 申請日期2007年4月12日 優先權日2006年4月18日
發明者A·R·貢茨延, B·S·布朗, J·R·克尼希, 李志宏 申請人:艾博特公司