鹽酸左氧氟沙星粉針劑及其製備方法
2023-12-10 05:54:31
專利名稱：鹽酸左氧氟沙星粉針劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於西藥領域，涉及一種鹽酸左氧氟沙星粉針劑及其製備方法。
背景技術：
左氧氟沙星(Levofloxacin，LVFX)為氟喹諾酮類抗菌藥，是上世紀八十年代末開發的新喹諾酮氧氟沙星(OFLX)的光學活性左旋異構體，於九十年代中期作為藥品上市。左氧氟沙星的體外抗菌活性約為OFLX的2倍，為右旋異構體的8～128倍，且毒副作用更小。左氧氟沙星的用藥劑量小，適應症廣，臨床廣泛應用於呼吸系統、胃腸道、泌尿道、五官科等的感染症狀。
國內已有多家藥廠被批准生產左氧氟沙星的片劑、針劑等，以其高效、低毒及良好的水溶性和組織分布而成為又一優秀的廣譜抗菌藥。但是，目前使用的針劑穩定性差，產品保存期短，批合格率低，難以大規模投入生產，為臨床上的廣泛應用帶來不便。考慮到在注射液中左氧氟沙星容易發生變質等現象，從而影響藥物的質量，並可能導致用藥過程中的不良反應，因此有必要研製左氧氟沙星的粉針劑，以解決上述隱患，但目前尚缺乏較為成熟的產品以及其製備工藝。
發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的不足，提供一種安全、穩定、速溶、稀釋後溶液澄清的鹽酸左氧氟沙星粉針劑，能工業上大批量生產、質量穩定且便於運輸保存。
本發明所述的鹽酸左氧氟沙星粉針劑，包括鹽酸左氧氟沙星和賦形劑，鹽酸左氧氟沙星與賦形劑的重量比為2∶1，所述的粉針劑為凍乾粉針。
所述的賦形劑選自果糖、乳糖、核糖、阿拉伯糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、右旋糖苷的一種或一種以上的組合。
本發明的另一目的在於提供一種鹽酸左氧氟沙星粉針劑的製備方法。
本發明所述的鹽酸左氧氟沙星粉針劑的製備方法，包括以下步驟1)在無菌操作室內稱取配方量的鹽酸左氧氟沙星和賦形劑，加入到配液量為80％的熱注射用水中，攪拌使溶解，並補充注射用水到全量；2)加入配製量為0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘；加活性炭攪拌的目的是對溶液中的熱原、細菌、雜質進行吸附；3)用經滅菌的外包濾紙的砂芯濾棒過濾脫炭；4)用經滅菌的0.22微孔濾膜除菌過濾；本步驟是對濾液進行精濾，以除去細菌、熱原；5)濾液經檢查合格後，確定灌裝量，分裝於管制玻璃瓶，半壓塞；6)冷凍乾燥，30～40小時凍幹，真空全壓塞；7)軋蓋、燈檢、包裝，即得產品。
優選地，所述的步驟1)和步驟2)中的攪拌溶解溫度控制在60℃。
優選地，所述的步驟6)的凍幹程序包括a、預凍用1.5小時將產品冷凍至-45℃，維持2-3小時；b、升華乾燥分兩步第一步將產品溫度在4小時內逐漸升溫至0℃，維持6-7小時；將產品溫度在7-8小時內逐漸升溫至25℃，維持1小時；本步驟中，冷凝器溫度控制在-50℃以下，真空度在45％以下；第二步將產品溫度在1.5小時內逐漸升溫至50℃，維持8小時；本步驟中，冷凝器溫度控制在-50℃以下，真空度在15％以下；冷凍乾燥結束。
本發明所述的鹽酸左氧氟沙星粉針劑是以鹽酸左氧氟沙星為主要活性成分製備而成，具有以下優點(1)適宜乾燥條件運輸和儲存，較為方便，而且產品穩定性好，保質期為二年以上。
(2)藥性穩定，臨床時將粉針劑加入注射用水後速溶，避免了現有注射液容易出現渾濁的現象，所得注射液經質量標準檢驗，各項指標均符合中國藥典標準。
(3)本發明所述的鹽酸左氧氟沙星粉針劑尤其適用於重症、急性和不能口服給藥的患者的治療，充分發揮左氧氟沙星的高效、低毒的抗菌療效。
具體實施例方式
實施例一本發明所述的鹽酸左氧氟沙星粉針劑，包括鹽酸左氧氟沙星和賦形劑，本實施例所用的賦形劑為山梨醇，其配方為鹽酸左氧氟沙星 100g注射用山梨醇 50g注射用水加至 3000ml製成 1000瓶本實施例所採用的製備方法包括以下步驟1)在無菌操作室內稱取100g鹽酸左氧氟沙星和50g山梨醇，加入到2400ml熱注射用水中，60℃下攪拌使溶解，並補充注射用水到全量即3000ml；2)加入配製量為0.05％的針用活性炭，60℃下攪拌15分鐘；3)用經滅菌的外包濾紙的砂芯濾棒過濾脫炭；4)用經滅菌的0.22微孔濾膜除菌過濾；5)濾液經檢查合格後，確定灌裝量，分裝於管制玻璃瓶，半壓塞；6)冷凍乾燥，30-40小時凍幹，真空全壓塞；7)軋蓋、燈檢、包裝，即得鹽酸左氧氟沙星注射用凍乾粉針產品。所述的步驟6)的凍幹程序包括a、預凍用1.5小時將產品冷凍至-45℃，維持2-3小時；b、升華乾燥分兩步第一步將產品溫度在4小時內逐漸升溫至0℃，維持6-7小時；將產品溫度在7-8小時內逐漸升溫至25℃，維持1小時；本步驟中，冷凝器溫度控制在-50℃以下，真空度在45％以下；
第二步將產品溫度在1.5小時內逐漸升溫至50℃，維持8小時；本步驟中，冷凝器溫度控制在-50℃以下，真空度在15％以下；冷凍乾燥結束。
實施例二本發明所述的鹽酸左氧氟沙星粉針劑，包括鹽酸左氧氟沙星和賦形劑，本實施例所用的賦形劑為葡萄糖，其配方為鹽酸左氧氟沙星 200g注射用葡萄糖100g注射用水 加至3000ml製成 1000瓶本實施例所採用的製備方法包括以下步驟1)在無菌操作室內稱取200g鹽酸左氧氟沙星和100g葡萄糖，加入到2400ml熱注射用水中，60℃下攪拌使溶解，並補充注射用水到全量即3000ml；2)加入配製量為0.05％的針用活性炭，60℃下攪拌15分鐘；3)用經滅菌的外包濾紙的砂芯濾棒過濾脫炭；4)用經滅菌的0.22微孔濾膜除菌過濾；5)濾液經檢查合格後，確定灌裝量，分裝於管制玻璃瓶，半壓塞；6)冷凍乾燥，30-40小時凍幹，真空全壓塞；7)軋蓋、燈檢、包裝，即得鹽酸左氧氟沙星注射用凍乾粉針產品。
所述的步驟6)的凍幹程序同實施例一。
實施例三本發明所述的鹽酸左氧氟沙星粉針劑，包括鹽酸左氧氟沙星和賦形劑，本實施例所用的賦形劑為右旋糖苷，其配方為鹽酸左氧氟沙星 300g注射用右旋糖苷 150g注射用水 加至3000ml
製成 1000瓶本實施例所採用的製備方法包括以下步驟1)在無菌操作室內稱取300g鹽酸左氧氟沙星和150g右旋糖苷，加入到2400ml熱注射用水中，60℃下攪拌使溶解，並補充注射用水到全量即3000ml；2)加入配製量為0.05％的針用活性炭，60℃下攪拌15分鐘；3)用經滅菌的外包濾紙的砂芯濾棒過濾脫炭；4)用經滅菌的0.22微孔濾膜除菌過濾；5)濾液經檢查合格後，確定灌裝量，分裝於管制玻璃瓶，半壓塞；6)冷凍乾燥，30-40小時凍幹，真空全壓塞；7)軋蓋、燈檢、包裝，即得鹽酸左氧氟沙星注射用凍乾粉針產品。
所述的步驟6)的凍幹程序同實施例一。
上述實施例一至三中，所述的賦形劑還可選用果糖、乳糖、核糖、阿拉伯糖、甘露醇、木糖醇等以及它們的組合。
在上述實施例所述的鹽酸左氧氟沙星粉針劑的製備過程中，主要通過以下措施進行質量控制a、原料檢驗購進的原輔料均為注射級的，並對所購進的原料按國家藥品標準進行嚴格的檢驗，才能進行投料。
b、投料前分別對所用的容器、工具、內包裝材料、水進行清洗、滅菌和降熱原，並對工藝用水進行了驗證和監測，只有符合規定後，才能使用。
c、定量投料。根據原料的含量檢驗結果，嚴格按配方投料，以確保成品的含量符合要求。
d、中間體溶液的監控。按配方量的主藥和輔藥投料，配製好中間體溶液，加活性炭攪拌，然後過濾除炭；再用微孔濾膜對濾液進行精濾；取精濾後的溶液按內控標準檢驗(內控標準參照成品的質量標準確定，並比國家標準要求高些)，檢驗項目有酸度、溶液的澄清度與顏色、細菌內毒素、含量測定等。
e、灌裝。中間體溶液檢驗合格後，按含量確定灌裝量，分裝，在分裝過程中，隨時檢查裝量是否合格。
f、凍幹。按設定的凍幹曲線對分裝後的中間產品凍幹。凍幹完畢後，在凍幹機箱體內真空後壓塞。
g、軋蓋、燈檢。對壓塞後的中間產品進行軋蓋，並檢查是否有浮塞的。軋蓋後，再燈檢，以檢查產品是否成形好、玻璃瓶是否破裂、是否有黑點和纖維、軋蓋是否牢固。如有不符合要求的則挑出。
h、成品檢驗。抽取燈檢合格的產品，按國家藥品標準進行檢驗；檢驗合格後，才能包裝；i、長期留樣檢驗。
本發明所述的鹽酸左氧氟沙星粉針劑的產品標準為性狀為類白色或淡黃色的粉末或疏鬆塊狀物。
含量測定按照高效液相色譜法(中國藥典1995年版二部附錄VD)測定。本品為鹽酸左氧氟沙星的無菌凍幹品，按平均裝量計算，含左氧氟沙星應為標示量的93％以上。
檢測(1)酸度。取本品，加水製成每1ml中約含10mg的溶液，依法測定(中國藥典1995年版二部附錄VIH)，pH值應為3.5-5.0。
(2)溶液的澄清度與顏色。取本品不少於5瓶，加水製成每1ml中約含10mg的溶液，溶液應澄清；如顯色，依法檢查(中國藥典1995年版二部附錄IXA第二法)，在450nm的波長處測定吸收度，均不得過0.10。
(3)雜質。取本品，加0.1mol/L鹽酸溶液分別製成每1ml中含0.2mg的供試品溶液和每1ml中含2μg的對照溶液。照含量測定項下的色譜條件進行試驗，取對照溶液20μl注入液相色譜儀進行預試，調節檢測靈敏度；再準確量取上述兩種溶液各20μl分別進樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的兩倍。供試品溶液色譜圖如顯示雜質峰，量取各雜質峰面積的和，不得大於對照溶液主峰面積的1/2(0.5％)。
(4)水分。取本品，照水分測定法(中國藥典1995年版二部附錄VIIIM第一法)測定，含水分不得過5.0％。
(5)細胞內毒素。取本品，依法檢查(中國藥典1995年版二部附錄XIE)，每1mg中含內毒素量不得過3EU。
(6)無菌。取本品不少於6瓶，分別加滅菌水製成每1ml中含左氧氟沙星20mg的溶液，按照薄膜過濾法處理後，依法檢查(中國藥典1995年版二部附錄XIH)應符合規定。
(7)其他。應符合注射劑項下有關的各項規定(中國藥典1995年版二部附錄IB)。
權利要求
1.鹽酸左氧氟沙星粉針劑，其特徵在於包括鹽酸左氧氟沙星和賦形劑，鹽酸左氧氟沙星與賦形劑的重量比為2∶1，所述的粉針劑為凍乾粉針。
2.根據權利要求1所述的鹽酸左氧氟沙星粉針劑，其特徵在於所述的賦形劑選自果糖、乳糖、核糖、阿拉伯糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、右旋糖苷的一種或一種以上的組合。
3.如權利要求1所述的鹽酸左氧氟沙星粉針劑的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟1)在無菌操作室內稱取配方量的鹽酸左氧氟沙星和賦形劑，加入到配液量為80％的熱注射用水中，攪拌使溶解，並補充注射用水到全量；2)加入配製量為0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘；3)用經滅菌的外包濾紙的砂芯濾棒過濾脫炭；4)用經滅菌的0.22微孔濾膜除菌過濾；5)濾液經檢查合格後，確定灌裝量，分裝於管制玻璃瓶，半壓塞；6)冷凍乾燥，30～40小時凍幹，真空全壓塞；7)軋蓋、燈檢、包裝，即得產品。
4.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，所述的步驟1)和步驟2)中的攪拌溶解溫度控制在60℃。
5.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於，所述的步驟6)的凍幹程序包括a、預凍用1.5小時將產品冷凍至-45℃，維持2-3小時；b、升華乾燥分兩步第一步將產品溫度在4小時內逐漸升溫至0℃，維持6-7小時；將產品溫度在7-8小時內逐漸升溫至25℃，維持1小時；本步驟中，冷凝器溫度控制在-50℃以下，真空度在45％以下；第二步將產品溫度在1.5小時內逐漸升溫至50℃，維持8小時；本步驟中，冷凝器溫度控制在-50℃以下，真空度在15％以下；冷凍乾燥結束。
全文摘要
本發明屬於西藥領域，具體是涉及鹽酸左氧氟沙星粉針劑及其製備方法。本發明所述的鹽酸左氧氟沙星粉針劑，包括鹽酸左氧氟沙星和賦形劑，鹽酸左氧氟沙星與賦形劑的重量比為2∶1，所述的粉針劑為凍乾粉針。所述的鹽酸左氧氟沙星粉針劑是一種安全、穩定、速溶、稀釋後溶液澄清的粉針劑，能工業上大批量生產、質量穩定且便於運輸保存，尤其適用於重症、急性和不能口服給藥的患者的治療，充分發揮左氧氟沙星的高效、低毒的抗菌療效。
文檔編號A61K9/19GK1872070SQ20051003497
公開日2006年12月6日 申請日期2005年6月1日 優先權日2005年6月1日
發明者湯玉生, 張貞良, 劉鐵球 申請人:湯玉生