前列腺素衍生物和單取代的帶電β-環糊精的絡合物的製作方法

2024-03-27 03:13:05 1

專利名稱：：前列腺素衍生物和單取代的帶電β-環糊精的絡合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種以下(a)和(b)的水溶性非共價絡合物，其中(a)為具有以下通式結構的前列腺素(PG)的衍生物co鏈其中A表示PGA、PGB、PGD、PGE或PGF的脂環族環C8_C12;a鏈具有以下結構其中R是烷氧基或烷氨基，優選具有110個碳，尤其是16個碳；而"鏈由以下式限定(13)(14)(15-24)CBC-D-R2其中B是單鍵或雙鍵，C是碳原子(編號在括號內指明)，D是具有25個、尤其是3個碳原子的碳鏈，C15具有羰基或(S)-OH取代基以及C16-C19具有低級烷基取代基，或優選H，而R2是可選地具有選自烷基、烷氧基和氟碳基團的取代基的苯環；以及(b)為具有以下結構的13-環糊精的單取代衍生物formulaseeoriginaldocumentpage6其中n等於6而R為-NH2+-(CH2)p-0H或_NH2+-(CH2)P_NH3+(在中性到酸性pH)，p是26的整數。在本發明優選的絡合物中，在該前列腺素的"鏈中的B是單鍵，D是3個碳原子的鏈，而R2是苯基。在本發明更優選的絡合物中，前列腺素的衍生物是15-脫氫-17-苯基-18，19，20-三去甲_PGF2a-異丙酯、13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲_PGA2-異丙酯、15-(R)-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2a、拉坦前列素(latanoprost)、比馬前列素(bimatoprost)或曲伏前列素(travoprost)。在更加優選的絡合物中，前列腺素的衍生物是拉坦前列素、比馬前列素或曲伏前列素，而在最優選的絡合物中，其是拉坦前列素。優選的P_環糊精的衍生物是其中C6取代基R是-NH2+-(CH2)3-NH3+或_NH2+-(CH2)3_0H的那些衍生物。在本發明優選的絡合物中，環糊精的衍生物和前列腺素的衍生物以1:1至30:1的摩爾比存在，而在最優選的絡合物中，該比率為5:i至io:i。本發明還涉及用於局部治療高眼壓和青光眼的治療組合物，其包含上述環糊精的衍生物和前列腺素的衍生物的水溶性、非共價絡合物中的一種以及眼科相容性載體，其中前列腺素以有效量存在，該有效量是足以降低眼壓的量。在治療組合物中所用的本發明的優選絡合物中，在前列腺素的o鏈中的b是單鍵，d是3個碳原子的鏈，而R2是苯基。在更優選的絡合物中，前列腺素的衍生物是15-脫氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2a-異丙酯、13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGA2-異丙酯、15-(R)-17-苯基-18，19，20-三去甲-6&。、拉坦前列素、比馬前列素或曲伏前列素。在更加優選的絡合物中，前列腺素的衍生物是拉坦前列素、比馬前列素或曲伏前列素，而在最優選的絡合物中，其是拉坦前列素。優選的e-環糊精的衍生物是其中Ce取代基(r)是-mV-(ch山-nh,或-NH2+-(CH2)3-0H的那些衍生物。在製備治療組合物中所用的本發明的優選絡合物中，環糊精的衍生物和前列腺素的衍生物以i:l至30:i的摩爾比存在，而在最優選的絡合物中，比率為5:i至io:i。眼科相容性載體是一種水溶液，其可以含有一種或多種眼科可接受的鹽、等滲劑(isotonicagent)和緩衝劑或其它pH控制劑。在具體實施方式中，治療組合物還可以包括增粘劑(viscosity-increasingagent)、無剌激性防腐劑或抗氧化劑。本發明還涉及用於將本發明治療組合物按照逐滴模式分配到患者眼中的容器。在一種具體實施方式中，這樣的容器被分隔成兩個或多個隔間，其中一個隔間包含幹形式的本發明的水溶性非共價絡合物，而另一個隔間包含眼科相容性載體，並且包括用於引導所述兩隔間的內容物混合以便構成本發明的治療組合物的裝置(means)。本發明還涵蓋容納兩個或更多個所述容器的試劑盒。在一個相關的實施方式中，本發明涉及包括第一容器和另一容器的試劑盒，其中第一容器包含幹形式的本發明的水溶性非共價絡合物，而另一容器包含眼科相容性載體。本發明的又一個實施方式涉及一種治療患者眼中的青光眼或高眼壓的方法，包括向患者的眼中局部給予本發明的治療組合物。圖1是拉坦前列素-單-6-脫氧-6-二氨基丙基-13_環糊精體系在水中和室溫下的相溶解度圖。bcda56是單-6-脫氧-6-二氨基丙基-!3-環糊精。具體實施例方式本發明涉及包含一組前列腺素衍生物中的成員和一組單取代P-環糊精中的成員的非共價絡合物、用於局部治療高眼壓和青光眼的包含這樣的絡合物的治療組合物、以及這樣的治療組合物用於治療高眼壓和青光眼的用途。本發明的非共價絡合物能夠通過以下步驟進行製備將本發明的單取代P-環糊精以通常20100mM的濃度溶於水中，向該溶液中加入合適量的本發明的前列腺素衍生物，並將該懸浮液在黑暗中在室溫到7(TC之間的溫度下攪拌優選24h72h的時間。優選的溫度為接近於室溫。前列腺素衍生物的合適量為優選產生環糊精對前列腺素的摩爾比為i:l和30:l之間，而最優選為5:i和io:i之間的用量。所得的溶液，其可以含有少量未溶解的前列腺素衍生物，進行離心，而隨後通過0.45iim的過濾器。這一步驟除去任何未溶解的前列腺素。最後，通過凍幹而回7收固體絡合物。包括在本發明的絡合物中的前列腺素衍生物具有以下--般結構formulaseeoriginaldocumentpage8W鏈其中A表示PGA、PGB、PGD、PGE或PGF的脂環族環C8_C12;該a鏈具有以下結構其中R是烷氧基或烷氨基，優選具有1該"鏈由下式限定(13)(14)(15-24)formulaseeoriginaldocumentpage810碳原子，尤其是16碳原子；而其中B是單鍵或雙鍵，C是碳原子(編號在括號內指明)，D是具有25個、尤其是3個碳原子的碳鏈，C15具有羰基或(S)-OH取代基以及C16-C19具有低級烷基取代基，或優選H，而R2是可選地具有選自烷基、烷氧基和氟碳基團的取代基的苯環；優選的前列腺素衍生物是formulaseeoriginaldocumentpage815-脫氫-17-苯基-18，19，20-三去甲_PGF2a-異丙酯COOCH(CH3)213，14-三去甲-PGA2-異丙酯formulaseeoriginaldocumentpage915-(R)-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF^-異丙酉誠formulaseeoriginaldocumentpage913，14-(latanoprost)，二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲_PGF2a-異丙酯，也稱為拉坦前列素17-苯基-18，19，20-(bimatoprost)，禾口formulaseeoriginaldocumentpage9三去甲_PGF2a-乙基醯胺，也稱為比馬前列素formulaseeoriginaldocumentpage916-(3-三氟甲基苯氧基)-17，18，19，20-四去甲_PGF2a-異丙酯，也稱為曲伏前列素(travoprost)。最優選的前列腺素衍生物是拉坦前列素。本發明的前列腺素衍生物及其合成方法，描述於美國專利5，422，368、5，510，383、5，688，819和6，403，649中，這些專利以其全文結合於本文中作為參考，或在本領域內是眾所共知的。幾種本發明的前列腺素衍生物，包括拉坦前列素、比馬前列素和曲伏前列素，能夠從CaymanChemicalCompany，AnnArbor，MI獲得。可以包括在本發明的絡合物中的單取代e-環糊精具有以下一般結構其中n等於6而R為_NH2+-(CH2)P_0H或_NH2+-(CH2)P_NH3+(在酸性pH)，p是26的整數。這些單取代的環糊精及其合成方法描述於國際專利申請PCT/FR94/01501和美國專利5，760，017，該兩份專利文獻以其全文結合於本文中作為參考。環糊精能夠從BioCydexSAS，Poitiers,France獲得。用於向患者眼中局部給藥的治療組合物能夠通過以下步驟製備將由有效量的本發明前列腺素衍生物和環糊精衍生物組成的一定量的絡合物溶解於眼科相容性載體中。在這樣的治療組合物中的本發明前列腺素衍生物的有效量是這樣的量，即當定期給藥時能夠導致患者眼壓降低並在一定時間內維持這種降低的眼壓的用量。優選地，這樣的有效量是相對於治療前所測定的眼壓能夠導致眼壓降低約15%30%，或將眼壓恢復到正常範圍1021mmHg內的某個值的用量。測定眼壓的方法在本領域內是眾所周知的。戈德曼眼壓計(Goldmantonometry)可能是使用最為廣泛的方法。前列腺素衍生物的有效量為0.1yg30g/隻眼且局部給藥，局部給藥典型地使用頻率為每天不超過1次或2次。優選地，有效量為1yg禾P10iig之間的前列腺素衍生物。適合與由本發明前列腺素衍生物和環糊精衍生物組成的絡合物一起使用的眼科相容性載體是可以含有一種或多種眼科可接受的鹽、等滲劑和緩衝劑或其它PH控制劑的水溶液。眼科可接受的鹽是不消除本發明的局部治療組合物的活性且不對所給藥的患者眼睛產生任何有害或不良作用(其中作為眼科組合物的部分給予)以及不產生負面的系統效應的任何鹽。眼科相容性載體可以進一步包括等滲劑和緩衝劑或其它pH控制劑。這些賦形劑可以加入以獲得優選的pH值(約3.5-8.0)和摩爾滲透壓濃度(約260至320mosm/L)的範圍。合適的緩衝劑實例是乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽緩衝劑。這樣的緩衝劑可以在治療組合物中存在的濃度範圍為0.01%至1.0%(w/v)。等滲劑可以選自本領域中已知的任何等滲劑，如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化鈉，或其它電解質。優選地，等滲劑是葡萄糖或氯化鈉。等滲劑可以使用的量是賦予藥物組合物與淚液相同的或基本相同的滲透壓的用量。在水溶液中等滲劑的濃度取決於所使用的具體等滲劑的性質，並且可以為約O.1%至10%。當使用葡萄糖時，優選以lX5^w/v，更具體為5^w/v的濃度使用。當等滲劑是氯化鈉時，優選使用的量為高達1%w/v，尤其是0.9%w/v。特別是當配製用於多種用途時，本發明的治療組合物可以進一步含有無剌激性的防腐劑。眼科相容性防腐劑的實例是三氨基_二丙二醇椰油醯胺(triamino-dipropylenecocoyl咖ide)、三氨基_二丙二酉享油酸酉先胺(tri咖ino-dipropyleneoleyl咖ide)、聚六亞甲基雙胍、穩定化的氧氯絡合物(stabilizedoxychlorocomplexes)(如稱為PuriteR的那些)、乙酸苯汞、氯丁醇、山梨酸、氯己啶、苄醇、對羥基苯甲酸酯和硫柳汞(thimerosal)。典型地，這樣的防腐劑存在濃度為約0.0011.0%。當治療組合物含有防腐劑時，其還可以包括合適的螯合劑例如乙二胺四乙酸鹽。本發明治療組合物還可以包括增粘劑或增稠劑。優選的增稠劑是纖維素和纖維素衍生物增稠劑，如烷基纖維素和羥烷基纖維素。這種類型的增稠劑的實例有甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素(例如，日本和美國藥典中所定義的Nos.2208或2906)。其它增稠劑包括羧乙烯基聚合物、聚乙烯基聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮。聚乙烯基聚合物的實例有聚醋酸乙烯酯和聚乙烯醇，而聚乙烯基吡咯烷酮的實例有聚-N-乙烯基吡咯烷酮和乙烯基吡咯烷酮共聚物。本發明的治療組合物可以進一步包括抗氧化劑。眼科可接受的抗氧化劑包括偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱氨酸、丁基化羥基茴香醚和丁基化羥基甲苯。抗氧化劑應要以低於其產生眼睛剌激作用的濃度存在。典型地，抗氧化劑的濃度應該在約0.0001%至約0.01%(w/v)的範圍內，以排除對眼睛的剌激。可替代地，該組合物可以在氮氣下儲存，並且可選地，在游離氧捕獲劑(例如，Fe)的存在下儲存。本發明的治療組合物可以從適用於這樣的目的的容器中作為液滴分配。這樣的容器是適合於分配尺寸上適用於眼科用途的單個液滴的任何容器。合適的容器也可以是盛裝單劑量的本發明治療組合物並能夠在單次給藥到患者一隻眼或兩隻眼中的過程中將該劑量作為一個液滴或多個液滴分配的容器。可替代地，合適的容器可以具有至少兩個隔間，一個包含幹的本發明的非共價絡合物，而另一個包含眼科相容性載體，該兩個隔間允許在適當時間連通從而導致組成本發明的治療組合物。本發明的治療組合物也可以以試劑盒的形式提供，這樣的試劑盒包括兩個或多個這樣的容器。用於提供本發明治療組合物的可替換試劑盒可以包括一個包含幹的本發明的非共價絡合物的容器和另一個包含眼科相容性載體的容器。本發明的治療組合物能夠用於治療高眼壓和青光眼。典型地，患者將根據需要在一隻或兩隻眼睛中每天給藥l滴或兩滴所述治療組合物(對應於約30iiL的體積)。每隻眼睛遞送的前列腺素的量將為0.1至30iig，優選1至10iig。典型地，治療醫師將會觀察患者，並且也將確定藥物治療方案降低眼壓的有效性。基於這些觀察，給藥的劑量和頻率可以進行優化。本發明的治療組合物可以用作單個藥物或與其它抗青光眼藥物聯合使用。例如，治療方案可以將本發明的組合物與合適的a-腎上腺素激動劑或局部或系統的碳酸酐酶抑制劑進行組合。也可以發現本發明的組合物與P_腎上腺素拮抗劑如噻嗎咯爾(timolol)的組合增強療效。本發明進一步通過以下實施例進行詳細闡述。這些實施例提供給本領域的技術人員用於舉例說明的目的，而不用於限制權利要求中所描述的本發明的範圍。因此，本發明不應該解釋為僅限於所提供的實施例，而應該解釋為涵蓋由本文中所提供教導而變得顯而易見的任何和所有變形。實施例實施例1:拉坦前列素的溶解未取代和單取代的環糊精庫經過篩分以鑑定那些對拉坦前列素的溶解具有最高能力的環糊精衍生物。在超純水中以環糊精衍生物對拉坦前列素5:l的摩爾比進行絡合作用，該摩爾比對應於環糊精衍生物和拉坦前列素分別為115.58mM和23.12mM的濃度。因為已知拉坦前列素對光、高溫和氧化作用的敏感性，所以實驗在室溫下在黑暗中和氮氣氛進行。選擇性結果如表1所示。已發現，採用在葡萄糖單元的單個Ce位置上含有-MV-(CH》P-NH3+或-NH2+-(CH2)p-0H(p為2至6)型取代基的P-環糊精，導致拉坦前列素的水溶性顯著增加，示例性實例有單_6-脫氧-6-二氨基丙基-13-環糊精和單-6-脫氧-6-氨基丙醇-e-環糊精。所形成的非共價絡合物含有摩爾比為5:1的環糊精衍生物和拉坦前列素。還沒有其它類型所測試的單取代環糊精增加拉坦前列素的水溶性達到這個可比程度。表1:拉坦前列素的溶解作用tableseeoriginaldocumentpage12l:e-環糊精(e-cyclomaltohePtaose);2:a-環糊精；3:61-(3-氨基-丙胺基)-61-脫氧環糊精；4:61-(3-羥基_丙胺基)-61-脫氧環糊精；5:61-(甲基硫脲-61-脫氧環糊精；6:31，61-脫水環糊精實施例2:拉坦前列素、比馬前列素和曲伏前列素在50mM單_6_脫氧_6_二氨基丙基-13-環糊精、單-6-脫氧-6-氨基丙醇-13-環糊精或水中的溶解度表2:前列腺素衍生物的溶解tableseeoriginaldocumentpage13實施例3:絡合作用的表徵拉坦前列素_環糊精絡合物對於客體分子即拉坦前列素在含有115mM單_6_脫氧_6_二氨基丙基_|3_環糊精的溶液中達到最大溶解度所需的最小時間進行了測定。在加入拉坦前列素之後，所得的懸浮液超聲處理5min，然後在室溫下和黑暗中磁力攪拌48h。在0、1、3、6、12、24和48h移出等分試樣。每一等分試樣通過0.45iim的PVDF(Millipore/Whatman)膜過濾，並將濾液稀釋用於通過HPLC定量分析拉坦前列素。結果表明，在約24h時達到溶解平衡。隨後的實驗在24h的平衡後進行。在濃度提高的單-6-脫氧-6-二氨基丙基_13_環糊精存在下，構建相溶解度圖以考察拉坦前列素溶解度的增量。實驗目的在於在各種濃度下進行評價內含物化學計量學，以及用於確定製備拉坦前列素-環糊精衍生物絡合物(在水中和室溫下)的最佳摩爾比。結果(圖l)表明，最佳摩爾比範圍為在拉坦前列素濃度超過約20mM時的5:l至拉坦前列素濃度低於2mM時的約8:1。實施例4:拉坦前列素_環糊精絡合物的短期穩定性該實驗的目的是確定拉坦前列素水溶性溶解度對濃度和溫度不敏感的條件。所製備的在水中的拉坦前列素_單_6-脫氧-6-二氨基丙基-13_環糊精絡合物含有環糊精和拉坦前列素的摩爾比分別為5:i、6:i、7:l和8:i。過濾之後，絡合物凍幹。然後將不同絡合物溶解於水中至不同濃度，並在室溫或6(TC下溫育7天。等分試樣按照規律時間間隔取出，過濾，稀釋並通過HPLC進行拉坦前列素的定量分析。結果表明，在高濃度的拉坦前列素(接近10mg/mL)下，在5:l和6:1的絡合物中拉坦前列素濃度降低，但是在低濃度(50i!g/mL)下沒有這種情況。相反，7:l和8:1的絡合物在整個觀察周期內在所有的濃度和在該兩種溫度下都是穩定的。實施例5:固體拉坦前列素_環糊精絡合物的性質拉坦前列素和單-6-脫氧-6-二氨基丙基-13_環糊精的固體非共價絡合物如前所述在水中通過絡合作用而獲得。在水中製備單_6-脫氧-6-二氨基丙基_13_環糊精的溶液。加入拉坦前列素而獲得拉坦前列素對環糊精1:8的化學計量比。該溶液在室溫下和黑暗中攪拌24h。過濾後，將清澈的溶液凍幹。所得的產物為低密度的薄片狀白色粉末。該絡合物的等分試樣再溶解於水以通過HPLC進行定量分析。通過HPLC測定的絡合物的基本性質列於表3中。表3:拉坦前列素_單_6-脫氧-6-二氨基丙基_13_環糊精絡合物tableseeoriginaldocumentpage14實施例6:絡合的拉坦前列素的穩定性拉坦前列素_單-6-脫氧-6-二氨基丙基_13_環糊精絡合物基本按照前述實施例的描述進行製備。絡合物溶解於水中以產生分別含有15mg/mL和7.5mg/mL拉坦前列素的溶液(PH6.7)，或以50iig/mL溶解於標準的等滲磷酸鹽緩衝液(pH6.7)中。還製備磷酸鹽緩衝液中的50g/mL拉坦前列素的對照溶液。將lmL量的這些溶液轉移到預先密封的熱密封安瓿瓶中，並將該密封的安瓿瓶在室溫、37t:或6(rC下、在有自然光或無自然光存在下溫育共計30天。定期移出等分式樣並採用UV二極體陣列檢測器(210nm)或蒸髮式光散射檢測器(ELSD)通過HPLC進行分析。採用ELSD獲得的實施例結果如表4所示。結果將在30天溫育後剩下的完整拉坦前列素的相對量表示為完整拉坦前列素和降解產物(假設是拉坦前列素游離酸形式)總和的百分數。發現絡合的拉坦前列素，尤其是較高濃度時，在所有溫度和光條件下是穩定的，而未絡合的拉坦前列素(對照溶液)顯示出不穩定性，尤其是在25。C時不穩定。這樣的不穩定性在之前已經觀察到。Morgan(2001)J.Glaucoma10,401-405;YusukeSakai(2005)Int.J.Pharmaceutics305,176-179。國際專利公開WO2004/024164。進行實施類似的實驗以評估拉坦前列素_單-6-脫氧-6-氨基丙醇_13_環糊精絡合物的穩定性。表5包含這樣一個實驗的結果。正如在先前描述的實驗中觀察到的，發現絡合的拉坦前列素，尤其是在較高的濃度下，在所有溫度和光條件下都是相當地穩定的。絡合的和未絡合的拉坦前列素之間的差異在25t:時表現顯著，在該溫度下絡合的拉坦前列素降解極少，但是未絡合的拉坦前列素降解相當多。表4:未絡合的拉坦前列素以及單_6-脫氧-6-二氨基丙基_13_環糊精絡合的拉坦前列素在30天溫育後的HPLC分析製劑儲存條件30天後拉坦—r'1ni1古〃■In溫度(。c)暴露3'j歹'JA，I的才目對面積(％)15g/l4立坦前列素在蒸4留水中用單-6-脫氧-6-二氛基丙基-卩-環糊4青增溶(pH6.7)25光黑暗10010037光黑暗10010060光黑暗99.099.07.5g/14i坦前列素在蒸餾水中用單-6-脫氧-6-二氨基丙基-p-環糊精增溶(pH6.7)25光黑暗99.910037光黑暗99.599.960光黑暗98.498.750mg/14立坦前列素在標準磷:25光黑暗100100酸鹽11沖劑等滲溶液中用單-6-脫氧-6-二氨基丙基-(3-環糊37光黑暗100100精增溶60光黑暗93.098.825光黑暗76.985.9_拉坦前列素在標準;奔酸鹽糹犮衝劑等滲溶液中37光黑暗99.810060光黑暗94.798.5樣品分析和定量在裝配P680泵、ASI-100自動進樣器、TCC-100柱箱、UVD340U二極體陣列檢測器、Polymerlaboratories的蒸髮式光散射檢測器(PL-ELS2100)、MerckChromolithPerformanceRP-18端封(100-4.6mm)柱和MerckChromolith保護柱RP-18e(5-4.6mm)的定製DionexSummitDual-GradientHPLC系統上進4亍。流動相由hplc級的乙腈和由濃度為100ml/l的tfa酸化的水製備而成；乙腈/水梯度設置如下在lOmin內從10/90到90/10;穩定2min,然後在0.5min內到10/90;而最後穩定2.5min。流速lmL/min。柱箱溫度設置為30。C。進樣體積為20|aL。所有色譜數據的處理通過版本為6.7的Chromeleon軟體(Dionex，U.S.A.)獲得。表5:未絡合的拉坦前列素以及單-6-脫氧-6-氨基丙醇_P-環糊精("環糊精")絡合的拉坦前列素在30天溫育後的HPLC定量分析15拉坦前列素環糊精絡合物或拉坦前列素的水溶液拉坦前列素濃度(g/lt)溫度(°c)暴露絡合物中的拉坦前列素在第0天(g/lt)[或水溶液中的拉坦前列素絡合物中的拉坦前列素在第30天(g/lt)[或水溶液中的拉坦前列素T拉坦前列素在第30天的降解產物(％藥物和降解產物的總和)環糊精絡合物925光8.77+/-0.3998.64+/-0.3290環糊精絡合物925裡暗8.77+/-0.3998.64+/-0.3070環糊精絡合物937光8.77+/-0.3998.40+/-0.6060環糊精絡合物937裡暗8.77+/-0.3998.66+/-0.1230環糊精絡合物960光8.77+/-0.3998.66+/-0.7910環糊精絡合物960裡暗8.77+/-0.3998.59+/-0.1490環糊精絡合物125光0.94+/-0.0500.93+/-0.0500環糊精絡合物125裡暗0.94+/-0.0500.94+/-0.0070環糊精絡合物137光0.94+/-0.0500.91+/-0.5520環糊精絡合物137裡暗0.94+/-0.0500.94+/-0.0870環糊精絡合物160光0.94+/-0.0500.85+/-0.Oil0環糊精絡合物160裡暗0.94+/-0.0500.76+/-0.2390環糊精絡合物0.0525光0.050+/-0.0040.029+/-0.0070.63環糊精絡合物0.0525裡暗0.050+/-0.0040.013+/-0.0090.24環糊精絡合物0.0537光0.050+/-0.0040.048+/-0.0010環糊精絡合物0.0537裡暗0.050+/-0.0040.048+/-0.023s0s環糊精絡合物0.0560光0.050+/-0.0040.027+/-0.0013.40環糊精絡合物0.0560裡暗0.050+/-0.0040.025+/-0.0102.40水溶液25光0.063+/-0.0030.006+/-0.00477.9水溶液25裡暗0.063+/-0.0030.002+/-0.00193.4水溶液37光0.063+/-0.0030.061+/-0.003016tableseeoriginaldocumentpage17在pH5.0的磷酸鹽_檸檬酸鹽緩衝液中實施的實驗。#15天測定。實施例7:在色素兔(pigmentedrabbit)中給藥拉坦前列素_環糊精絡合物之後的拉坦前列素的眼滲透和活化作用來自FauvedeBourgogne族(strain)的36隻色素兔(雄性，22.5kg)，隨機分成4個9隻動物的治療組。每組分成3個3隻動物的亞組，對應於最後給藥拉坦前列素製劑之後宰殺的3個所選時間點(15min，lh和2h)。在20min時間內動物每隻眼接受5滴50iiL的每種測試製劑。在以上所指出延遲時間之後，宰殺動物。取樣房水(aqueoushumor)並採用LC/MS方法分析拉坦前列素和拉坦前列素酸形式(拉坦前列素的活化形式)。測試項目是1.含有600iig/mL拉坦前列素的拉坦前列素_單_6_脫氧_6_氨基丙醇-13-環糊精絡合物(1:5摩爾比)的水溶液2.含有200iig/mL拉坦前列素的拉坦前列素_單_6_脫氧_6_氨基丙醇-13-環糊精絡合物(1:5摩爾比)的水溶液3.含有20g/mL拉坦前列素的拉坦前列素_單_6_脫氧_6_氨基丙醇_P_環糊精絡合物(1:5摩爾比)的水溶液4.含有50g/mL拉坦前列素的拉坦前列素商購水性製劑表6報告了在房水中拉坦前列素的活化形式的測定結果，而表7提供了拉坦前列素的對應數據。表6:拉坦前列素的酸形式的含量(ng/mL含水體液)tableseeoriginaldocumentpage17tableseeoriginaldocumentpage18表7:拉坦前列素的含量(ng/mL含水體液)tableseeoriginaldocumentpage18*柳，未檢測到。檢測限為10ng/mL玻璃房水。表6中所示的數據表明，以拉坦前列素_單_6-脫氧-6-氨基丙醇_13_環糊精絡合物形式給藥的拉坦前列素比商購的水性製劑在眼中的滲透高至少2.5倍。與表7的數據比較表明，由環糊精絡合物遞送的拉坦前列素在滲透期間或之後基本上完全轉化成活性形式。這些結果表明，在顯著降低拉坦前列素的給藥劑量時能夠達到拉坦前列素的治療有效眼內濃度，條件是拉坦前列素作為本發明的環糊精絡合物進行給藥，提高了降低由於拉坦前列素產生外部副作用的預期值。可替代地，如果這是所期望的，本發明的拉坦前列素-環糊精絡合物可以以較高的濃度進行給藥以實現拉坦前列素酸的眼內濃度，該濃度比給藥商購的水性製劑獲得的眼內濃度高許多倍。實施例8:用於治療高眼壓和青光眼的局部給藥的典型治療組合物tableseeoriginaldocumentpage18實施例9:包含用於局部治療高眼壓和青光眼的拉坦前列素的典型治療組合物tableseeoriginaldocumentpage19組分%w/v拉坦前列素0.005單-6-脫氧_6-二氨基丙基-13-環糊精0.115聚六亞甲基雙胍0.005氯化鈉0.9羥丙基甲基纖維素0.5乙二胺四乙酸二鈉0.01NaOH/HCl足量pH5.5純水足量lOOmL權利要求一種以下(a)和(b)的非共價絡合物(a)具有以下一般結構的前列腺素的衍生物其中A表示PGA、PGB、PGD、PGE或PGF的脂環族環C8-C12；α鏈具有以下結構其中R1是烷氧基或烷氨基，優選具有1～10個碳原子，尤其是具有1～6個碳原子；而ω鏈由下式限定(13)(14)(15-24)CBC——D——R2其中B是單鍵或雙鍵；C是碳原子，編號在括號內指明；D是2～5個、尤其是3個碳原子的碳鏈，C15具有羰基或(S)-OH取代基以及C16-C19具有低級烷基取代基，或優選H；而R2是可選地具有選自烷基、烷氧基和氟碳基團中的取代基的苯環；以及(b)具有以下結構的β-環糊精的衍生物其中n等於6，而R是-NH2+-(CH2)p-OH或-NH2+-(CH2)p-NH3+(在酸性pH)，p是2～6的整數。F2008800240544C00011.tif,F2008800240544C00012.tif,F2008800240544C00021.tif2.根據權利要求l所述的絡合物，其中，所述前列腺素衍生物的o鏈中的B是單鍵，D是3個碳原子的鏈，而R2是苯基。3.根據權利要求l所述的絡合物，其中，所述前列腺素的衍生物選自由15-脫氫-17-苯基-18，19，20-三去甲_PGF2a-異丙酯、13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGA2-異丙酯、15-(R)-17-苯基-18，19，20-三去甲_PGF2a、拉坦前列素、比馬前列素和曲伏前列素組成的組。4.根據權利要求1所述的絡合物，其中，所述前列腺素的衍生物選自由拉坦前列素、比馬前列素和曲伏前列素組成的組。5.根據權利要求1所述的絡合物，其中，所述前列腺素的衍生物是拉坦前列素。6.根據權利要求1所述的絡合物，其中，所述13_環糊精的衍生物的R(14)(15-24)C-D-R9是-NH2+-(CH2)3-NH3+或-NH2+-(CH2)3_0H。7.根據權利要求1所述的絡合物，其中，所述環糊精的衍生物和所述前列腺素的衍生物以1:1至30:1的摩爾比存在。8.根據權利要求1所述的絡合物，其中，所述環糊精的衍生物和所述前列腺素的衍生物以5:iio:i的摩爾比存在。9.一種用於局部治療高眼壓和青光眼的治療組合物，包含非共價絡合物和眼科相容性載體，所述非共價絡合物由以下(a)和(b)組成(a)足以降低眼壓的量的前列腺素的衍生物，所述前列腺素的衍生物具有以下一般結formulaseeoriginaldocumentpage3其中A表示PGA、PGB、PGD、PGE或PGF的脂環族環C8_C12;a鏈具有以下結構formulaseeoriginaldocumentpage3其中&是烷氧基或烷氨基，優選具有110個碳原子，尤其是具有16個碳原子；而"鏈由下式限定formulaseeoriginaldocumentpage3其中B是單鍵或雙鍵；C是碳原子，編號在括號內指明；D是具有25個、尤其是3個碳原子的碳鏈，Q具有羰基或(S)-OH取代基以及C^(^具有低級烷基取代基，或優選H;而R2是可選地具有選自烷基、烷氧基和氟碳基中的取代基的苯環；以及(b)具有以下結構的P-環糊精的衍生物formulaseeoriginaldocumentpage3其中n等於6，而R是-NH2+-(CH2)P_0H或_NH2+-(CH2)P_NH3+(在酸性pH)，p是26的10.根據權利要求9所述的治療組合物，其中，所述前列腺素衍生物的"鏈中的B是單鍵，D是3個碳原子的鏈，而R2是苯基。11.根據權利要求9所述的治療組合物，其中，所述前列腺素的衍生物選自由15-脫整數。氫-17-苯基-18，19，20-三去甲_PGF2a-異丙酯、13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGA2-異丙酯、15-(R)-17-苯基-18，19，20-三去甲_PGF2a、拉坦前列素、比馬前列素和曲伏前列素組成的組。12.根據權利要求9所述的治療組合物，其中，所述前列腺素的衍生物選自由拉坦前列素、比馬前列素和曲伏前列素組成的組。13.根據權利要求9所述的治療組合物，其中，所述前列腺素的衍生物是拉坦前列素。14.根據權利要求9所述的治療組合物，其中，所述P-環糊精的衍生物的R是-NH2+-(CH2)3-NH3+或-NH2+-(CH2)3_0H。15.根據權利要求9所述的治療組合物，進一步包括增粘劑。16.根據權利要求9所述的治療組合物，進一步包括防腐劑。17.根據權利要求9所述的治療組合物，進一步包括抗氧化劑。18.根據權利要求13所述的治療組合物，進一步包括增粘劑。19.根據權利要求13所述的治療組合物，進一步包括防腐劑。20.根據權利要求13所述的治療組合物，進一步包括抗氧化劑。21.—種包含根據權利要求920中任一項所述的藥物組合物的容器，所述容器能夠按照逐滴模式將所述組合物分配到患者眼中。22.—種包括兩個或多個根據權利要求21所述的容器的試劑盒。23.—種能夠按照逐滴模式將治療組合物分配到患者眼中的容器，所述容器包括多個隔間，其中第一隔間包含根據權利要求18中任一項所述的非共價絡合物，而第二隔間包含眼科相容性載體，並且其中所述兩個隔間能夠連通以便組成治療組合物。24.—種包括兩個或多個根據權利要求23所述的容器的試劑盒。25.—種包括第一容器和第二容器的試劑盒，其中所述第一容器包含根據權利要求18中任一項所述的非共價絡合物，而所述第二容器包含眼科相容性載體。26.—種治療患者眼中的青光眼或高眼壓的方法，包括向所述患者的眼中局部給藥根據權利要求920中任一項所述的治療組合物。全文摘要本發明涉及包括拉坦前列素(Latanoprost)的一組前列腺素衍生物與單取代的帶電β-環糊精的水溶性非共價絡合物，以及這些絡合物在局部給藥以治療高眼壓和青光眼的治療組合物中的用途。文檔編號C08B37/08GK101765612SQ200880024054公開日2010年6月30日申請日期2008年7月3日優先權日2007年7月11日發明者伊夫·塞娜廷波,蘭德爾·加茨,埃爾穆斯塔法·貝爾格西爾,弗雷德裡克·圖爾平申請人:眼科藥物股份有限公司;拜歐賽德斯股份公司