賴氨匹林的製造方法

2023-05-31 16:22:11 2

專利名稱：賴氨匹林的製造方法
技術領域：
本發明涉及藥品領域中的賴氨匹林製造方法的改進。
賴氨匹林(DL-賴氨酸-乙醯水楊酸鹽)是一種新的解熱鎮痛藥物，該藥品具有起效快、副作用小、療效顯著、無成癮性等優點，日本特許公報昭和53-133621曾公開了它的製造方法，但此法製得的產品本身穩定性較差、易分解出水楊酸，因而無法實現其商品價值。為了解決這一問題，德國專利公開說明書DE3000743提出了一種使賴氨匹林穩定的方法，即加入一定量的無水氯化鈣和甘氨酸使賴氨匹林穩定，使產品有效期達到2年以上。由於氯化鈣的生產要求條件很高，相對溼度必須控制在45%以下，因此需要投入大量人力、物力、財力才能達到這一要求。而加入穩定劑後，不僅影響療效、增加了副作用;且使用時加大了劑量，給肌注病人增加了疼痛感。
本發明的目的是提供一種不加任何穩定劑且使賴氨匹林本身穩定的製造方法。
根據本發明，將事先溶解好的DL-賴氨酸水溶液均勻加入到溶解好的乙醯水楊酸的醇溶液中(並攪拌)，加入時間控制在20-40分鐘，此時溫度控制在23-30℃，最終使醇水比在65∶35-75∶25的範圍內，此後加入無水乙醇使反應液的醇水比提高至72∶28-90∶10，並降溫至13-15℃，保溫2-3小時，然後經常規的分離、烘乾、分裝等工序製得成品。
本發明製造的產品是DL構型賴氨酸-乙醯水楊酸鹽(即賴氨匹林)，其分子量為326.3，化學分子式為
由於乙醯水楊酸易溶於醇難溶於水，賴氨酸易溶於水難溶於醇，因此它們進行反應的條件十分重要。本發明採用先將賴氨酸水溶液緩慢(時間控制在20-40分鐘內)加注到乙醯水楊酸的醇溶液中去並同時加以攪拌，加注完畢後反應液處於較低的醇水比65∶35-75∶25，此過程溫度控制在23-30℃範圍內，在這種情況下，由於醇的濃度相對較低，加入的賴氨酸的量與乙醯水楊酸的量相比處於絕對少數，因此賴氨酸與乙醯水楊酸進行反應的機會大，反應較充分形成賴氨匹林。而日本特許公報昭和53-133621的方法是將鹼性胺基酸(包括DL-賴氨酸)一步加入到乙醯水楊酸中去反應，由於其醇水比較高95∶5-70∶30，有較多的胺基酸沒有反應就形成結晶，這就造成乙醯水楊酸的量多於胺基酸，反應完畢後，形成許多胺基酸晶核，外層包著乙醯水楊酸或乙醯水楊酸鹽，因此該產品純度、收率低，穩定性差。而本發明的第一步是在低醇度、高乙醯水楊酸的條件下進行反應，自然反應的非常充分，第二步再加入析出醇提高反應液的醇水比至72∶28-90∶10，並降溫至13-15℃，加入乙醇的速度可以快些(10-15分鐘)，經2-3小時保溫使晶體進一步陳化生長到穩定狀態，然後經常規的分離、烘乾、分裝等工序。
由這種方法生產的產品收率高、結晶純度高、晶體穩定性好且不需加任何穩定劑就可達到作為商品使用和貯藏的目的。因此，本發明方法的優點和日本、德國專利提供的方法相比是顯而易見的。
為了更進一步說明本發明，下面給出了三個製造賴氨匹林的實施例實施例將12.5Kg乙醯水楊酸溶液在62.5l100%的乙醇中，慢慢開始攪拌，按下表記載的狀態向其中加入10Kg的DL-賴氨酸水溶液，加入過程控制在20-40分鐘內，此過程完畢後再加入50-120l的無水乙醇(流量控制在5-12Kg/min)並同時降溫至13-15℃，以使賴氨匹林析出，在此溫度下保溫3小時後再進一步冷卻至5℃，保溫1小時，然後分離結晶、真空乾燥分裝製劑即可得到新產品。
權利要求
1.賴氨匹林(DL-賴氨酸-乙醯水楊酸鹽)的製造方法，它包括將賴氨酸水溶液加入到乙醯水楊酸的醇溶液中混合反應，經保溫、降溫、分離、烘乾過程，其特徵在於a、將DL-賴氨酸水溶液在20-40分鐘內均勻加到乙醯水楊酸的醇溶液中反應，反應結束後醇水比在65∶35-75∶25的範圍內；b、上述過程結束後，加入無水乙醇使反應液的醇水比提高至72∶28-90∶10。
2.根據權利要求1所述的製造方法，其特徵在於a、加入DL-賴氨酸進行反應時的溫度控制在23-30℃;b、加入無水乙醇後降溫至13-15℃，保溫2-3小時。
全文摘要
本發明涉及一種藥品(DL-賴氨酸-乙醯水楊酸鹽)製造方法的改進，其主要特徵是先將賴氨酸水溶液在20-40分鐘內均勻加入到乙醯水楊酸的醇溶液中，加完後使反應液的醇水比在65∶35-75∶25的範圍內，然後再加入無水乙醇使反應液的醇水比提高至72∶28-90∶10，然後經降溫、保溫、分離結晶、真空乾燥、分裝等常規工藝即可製得本產品。由本發明方法製造的產品不需加任何穩定劑即具有很高的穩定性，較高的純度和收率。
文檔編號C07C65/10GK1078888SQ9210403
公開日1993年12月1日 申請日期1992年5月22日 優先權日1992年5月22日
發明者趙信誠, 汪洪湖 申請人:蚌埠市醫藥研究所實驗藥廠