化合物在轉錄因子失調相關疾病的治療藥物中的應用的製作方法

2023-05-30 14:18:46 1

專利名稱：化合物在轉錄因子失調相關疾病的治療藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及化合物製藥領域，具體涉及化合物及其藥物組合物在生產與轉錄因子或轉錄因子的輔助因子失調相關疾病的治療藥物或輔助治療藥物中的應用。
背景技術：
絕大多數惡性腫瘤源於與細胞生長有關的調控機制的紊亂，其中常常涉及一個或多個細胞生長調控環節的失調。失去控制的細胞持續生長和分裂導致腫瘤的產生。腫瘤細 胞如有能力侵入周遭組織，並有可能由原發部位通過各種途徑侵入其他器官或到達身體其他部位，即被認為是惡性腫瘤，俗稱癌症。依照來源，惡性腫瘤又可分為起源於各種上皮細胞的「癌」和起源於結締組織或來自中胚層的細胞的「肉瘤」。2008年，全球有1270萬人罹患惡性腫瘤，死亡人數高達760萬人。在中國，惡性腫瘤已經成為第一位居民死亡原因，年發病260萬人，年死亡人數180萬人。當前的腫瘤治療主流藥物大部分作用是幹擾和阻斷細胞增殖過程如直接破壞DNA、插入DNA模板、影響核酸合成、幹擾DNA合成、抑制微管裝配和影響蛋白質合成，這類藥物即俗稱的化療藥物。由於這類藥物對於細胞的影響是非特異性的，即對於腫瘤細胞和正常細胞均有殺傷作用，其毒負作用非常顯著。同時DNA合成幹擾類藥物也可能誘導新的突變從而增加患者未來罹患癌症的機率。近年來新型抗腫瘤藥物的研究則更加藥物的特異性和靶向型，如以格列胃為代表的激酶類藥物、以伏地諾他為代表的組氨酸去乙醯化酶抑制劑類藥物，誘導細胞凋亡類藥物以及抗體類藥物。這些藥物與現代生物醫學研究更加緊密，更加注重阻斷刺激腫瘤生長的信號傳導系統和下遊的響應系統。子宮頸癌(Cervical Cancer)是女性最常見惡性腫瘤之一,在我國及其他發展中國家發病率較高。近年來子宮頸癌已成為我國死亡率最高的女性癌症。子宮頸癌的發病與人乳頭瘤病毒(Human papilllomavirus,HPV)的感染有直接關聯，預防HPV的感染將成為抑制子宮頸癌發病率最有效的手段。但迄今為止，我國還沒有上市的HPV疫苗，國際上佔主導地位的疫苗分別來自莫克公司(Merck)和格蘭素-史克公司(GSK)，有效免疫率分別達到80 %和70 %。但即使上述疫苗進入我國市場，其高昂的免疫費用(需三劑免疫，市場價格$390，約合Y2，500)也會使得受到保護的女性範圍有相當程度的局限。定期檢查有助於儘早發現子宮頸癌，但由於子宮頸癌早期往往沒有任何症狀，容易被患者忽視。在我國，約70%的患者在確診為子宮頸癌時已為晚期而錯過了手術治療的最佳時期。子宮頸癌的治療尚無特效藥物，現在臨床上比較常用的是以順鉬為主導的聯合藥物治療輔以放射治療，其有效率只能達到30-50%，而且這些非特異性的細胞毒類化學藥物對於患者的整體健康和生存質量負效應非常明顯。本發明涉及的化合物是轉錄因子調節劑，尤其是叉頭盒蛋白P3和/或肌細胞增強因子2的調節劑，可直接影響上述轉錄因子功能，以及上述轉錄因子於其轉錄輔助因子之間的相互作用(Guo 等人，Proc Natl Acad Sci U S A. ,2007,104(11) :4297-302 ;Han 等人，JMol Biol.，2005，345 (I) :91-102 ;Han 等人，Nature，2003，422 (6933) :730-4)。從而抑制腫瘤生長必需的基因表達、誘導腫瘤細胞凋亡，從而達到抗腫瘤的效果。

發明內容
本發明的目的就是針對上述現有技術中的缺陷，提供了一種可作為調節劑選擇性結合轉錄因子或轉錄因子的輔助因子的小分子化合物。為了實現上述目的，本發明提供的技術方案為 式(I)化合物，為Z-A-Z'或其藥物學上可接受的鹽或前體藥，其中每個Z與Z'獨立的是五元或六元的芳環或芳雜環，或由2-3個芳環或芳雜環駢合而成的環系；每個芳雜環上的雜原子為0、N或S ;環系是取代環或未取代環；環上的取代基為-R1、滷素、-NO2、-CN、-SCN、-OH、-NHy-SKR1、-NR1R1',-SR1,-SOR1、-SO2R1、-CONR1R1'、-SO2NR1R1'、-COOR1 或-O-COR1 ；其中R1與R1'獨立的是H或包含1-10個碳原子的烴基；A為以下兩種結構中的一種(a)具有-(A' )n-形式的結構片段，其中n = 1-20 ；每個A'獨立的是-CR2R2' -、-NR2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CO-，其中 R2 與 R2/獨立的是H、滷素或包含1-6個碳原子的烴基；每兩個相鄰的A'之間通過單鍵、雙鍵或叄鍵連接；(b)包含1-20個碳原子的結構片段，為脂肪環、芳香環或由2-3個環駢合而成的環系;其中含有氫、滷素、氧、氮或硫原子。進一步的，上述化合物中，A為A1-A2-A3 ；A1 和 A3 獨立的是-CR3R3' -、-CONR3-、-NR3CO-、-CO-、-SO2-、_0_、-S-、-NR3-、-C00-、-0C0-, -SO2NR3-, -NR3SO2- ；R3與R3'獨立的是氫、滷素或包含1_6個碳原子的烴基；A2為主鏈長度為1-12個碳原子的結構片段，其中主鏈上的碳原子還可置換為氧、氮或硫；主鏈上包含有單鍵、雙鍵或叄鍵；主鏈上包括有-CR4R4'-、-0-、-NR4-、-CO-、-CONR4-、-COO-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR4-，其中R4與R4'獨立的是氫、滷素或包含1-6個碳原子的烴基。進一步的，上述化合物為以下小分子化合物中的任一種
權利要求
1.式(I)化合物，為Z-A-Z' 或其藥物學上可接受的鹽或前體藥，其中 每個Z與Z'獨立的是五元或六元的芳環或芳雜環，或由2-3個芳環或芳雜環駢合而成的環系； 每個芳雜環上的雜原子為O、N或S ; 環系是取代環或未取代環； 環上的取代基為-1 1、滷素、-NO2、-CN、-SCN、-OH、-NH2、_SH、-OR1、-NR1R1'、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-CONR1R1'、-SO2NR1R1'、-COOR1 或-O-COR1 ；其中R1與R1'獨立的是H或包含1-10個碳原子的烴基； A為以下兩種結構中的一種 (a)具有-(A')n-形式的結構片段，其中 n=l-20 ； 每個 A'獨立的是-CR2R2' -、-NR2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CO-，其中 R2與R2'獨立的是H、滷素或包含1-6個碳原子的烴基； 每兩個相鄰的A'之間通過單鍵、雙鍵或叄鍵連接； (b)包含1-20個碳原子的結構片段，為脂肪環、芳香環或由2-3個環駢合而成的環系； 其中含有氫、滷素、氧、氮或硫原子。
2.如權利要求I所述的化合物，其中，A 為 A1-A2-A3 ；A1 和 A3 獨立的是-CR3R3' -、-CONR3-、-NR3CO-、-CO-、-SO2-、-0-、-S-、-NR3-、-COO-、-OCO-、-SO2NR3-, -NR3SO2- ；R3與R3'獨立的是氫、滷素或包含1_6個碳原子的烴基； A2為主鏈長度為1-12個碳原子的結構片段，其中 主鏈上的碳原子還可置換為氧、氮或硫； 主鏈上包含有單鍵、雙鍵或叄鍵； 主鏈上包括有-CR4R4' -、-O-、-NR4-、-CO-、-CONR4-、-C00-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR4-,其中R4與R4'獨立的是氫、滷素或包含1-6個碳原子的烴基。
3.如權利要求I或2所述的化合物，為以下化合物中的任意一種
4.藥物組合物，包括藥學上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的權利要求1-3任一項的所述化合物。
5.權利要求1-4任一項所述的化合物及其藥物組合物在生產與轉錄因子或轉錄因子的輔助因子失調相關疾病的治療藥物或輔助治療藥物中的應用。
6.如權利要求5所述的應用，其特徵在於所述化合物作為調節劑選擇性地結合轉錄因子或轉錄因子的輔助因子。
7.如權利要求6所述的應用，其特徵在於所述轉錄因子為叉頭盒蛋白P3和/或肌細胞增強因子2。
8.如權利要求5-6任一所述的應用，其特徵在於所述轉錄因子的輔助因子為鈣調磷酸酶結合蛋白I、組蛋白去乙醯化酶、ElA結合蛋白P300、CREB結合蛋白、細胞外信號調節激酶5、成肌分化蛋白、Smad蛋白、活化T細胞核因子、心肌素或正性轉錄延伸因子b中的任意一種。
9.如權利要求8所述的應用，其特徵在於所述與轉錄因子或轉錄因子的輔助因子失調相關的疾病為惡性腫瘤。
10.如權利要求9所述的應用，其特徵在於所述惡性腫瘤為源於上皮細胞的癌或源於結締組織或來自中胚層的細胞的肉瘤；包括有白血病，骨髓增生異常症候群，惡性淋巴瘤，多發性骨髓瘤，胃癌，結腸/直腸癌，肺癌，乳腺癌，生殖細胞癌，肝癌，皮膚癌，膀胱癌，前列腺癌，子宮癌，子宮頸癌和/或卵巢癌。
11.如權利要求10所述的應用，其特徵在於所述惡性腫瘤為子宮頸癌。
12.如權利要求11所述的應用，其特徵在於所述化合物的有效劑量為每千克生物體重 10_6g-5g。
13.如權利要求12所述的應用，其特徵在於所述化合物的給藥途徑為藥學上可接受的給藥途徑，包括但不局限於靜脈點滴、靜脈注射、皮下注射、皮下包埋、口服給藥、灌胃給藥、外敷給藥和/或陰道給藥。
全文摘要
本發明公開了化合物及其藥物組合物在生產與轉錄因子或轉錄因子的輔助因子失調相關疾病的治療藥物或輔助治療藥物中的應用。化合物為式(I)化合物，為Z-A-Z′或其藥物學上可接受的鹽或前體藥。本發明的有益效果為本發明提供的小分子化合物來源於對轉錄因子，如叉頭盒蛋白P3和/或肌細胞增強因子2分子結構、及其結合蛋白相互作用位點的分析。此類小分子化合物因此能夠對相關轉錄因子的功能進行調節，其中包括影響相關轉錄因子與其包括諸多轉錄因子在內的結合蛋白之間的相互作用。通過對於叉頭盒蛋白P3和/或肌細胞增強因子2功能的調節，此類小分子化合物對於惡性腫瘤有明顯的藥物和治療用途，尤其是對於子宮頸癌、乳腺癌等惡性腫瘤的治療，動物實驗顯示，抑制效果極佳。
文檔編號C07C233/80GK102633668SQ201210019048
公開日2012年8月15日 申請日期2012年1月20日 優先權日2012年1月20日
發明者夏夢, 蓋大海, 陳小江, 陳林, 陶光實 申請人:天舒生物技術有限公司