碘克沙醇的製備和純化的製作方法

2023-05-31 05:31:41

專利名稱：碘克沙醇的製備和純化的製作方法
技術領域：
本發明屬於化學藥物領域，並涉及碘克沙醇(1，3_雙(乙醯氨基)_N，N』 -雙[3，5-雙(2，3- 二輕丙基氨基擬基)-2, 4, 6- 二碘-苯基]~2~輕丙燒)的製備和純化方法。
背景技術：
碘克沙醇，商標名Visipaque ，由Nycomed開發作為一種非離子型X射線造影齊U。碘克沙醇於1993年引入，並大量生產。這種非離子型X射線造影劑的生產包括化學製造(初級生產(第一級生產，primaryproduction))和藥物製劑製造(次級生產(第二級生產，secondary production));碘克沙醇的初級生產包括多步驟化學合成並通過純化工藝完成。
用於注射的碘克沙醇以非常高的劑量直接注入人體血管中，這意味著在次級生產中作為原料使用的碘克沙醇需要具有非常高的質量。因此，碘克沙醇的純度應適宜地甚至高於美國藥典(USP)的標準。儘管如此，商業醫藥產品的初級生產的效率和經濟同樣重要。因此，碘克沙醇化學合成和純化工藝的改進非常重要。碘克沙醇的化學合成和純化工藝可以相互獨立以及相互關聯。文獻中列舉了近年來多種製備碘克沙醇的方法。這些包括多步驟化學合成以及層析(色譜)和非層析(非色譜)純化方法。藥學可用的最終產品的成本很大程度上取決於這些工藝，因此從經濟效益和環保的角度看，使這些工藝最優化是重要的。A.碘克沙醇的合成所有已知用於製備碘克沙醇的主要化學合成工藝都從5-硝基間苯二甲酸(5-硝基異酞酸)開始。所報導的第一種方法在EP 0108638中進行了描述，其中最終中間體5-乙醯氨基-N，N』 -雙(2，3- 二羥基丙基)-2，4，6-三碘-異酞醯胺(以下稱為化合物A)與試劑如環氧氯丙烷(表氯醇)或1，3-二氯-2-羥基丙烷反應生成碘克沙醇(以下將這種反應稱為二聚化)。見方案I。
權利要求
1.一種製備碘克沙醇的方法，其特徵在於，包括以下步驟 a)使5-乙醯氨基-N，N』-雙(2，3- 二羥基丙基)_2，4，6-三碘-異酞醯胺(化合物A)二聚化以製備碘克沙醇，獲得二聚溶液； b)通過大孔吸附樹脂層析柱純化所述二聚溶液，獲得純度高於97%的碘克沙醇粗產品；或 通過陰離子和陽離子交換樹脂或大孔吸附樹脂層析柱對所述二聚溶液脫鹽，獲得脫鹽的碘克沙醇粗產品； c)用含2-甲氧乙醇的混合溶劑重結晶所述碘克沙醇粗產品，獲得純度高於99%的碘克沙醇。
2.根據權利要求I所述的方法，其中，通過對所述二聚溶液脫鹽獲得的所述碘克沙醇粗產品含按重量計85-90%的碘克沙醇、按重量計3-7%的碘海醇、按重量計2-5%的化合物A以及其它雜質。
3.根據權利要求I所述的方法，其中，二聚化試劑為環氧氯丙烷、1，3-二氯-2-羥基丙烷或1，3-二溴-2-羥基丙烷，二聚化反應在非水溶劑、水、或水與一種或多種醇的混合物中進行。
4.根據權利要求3所述的方法，其中，所述二聚化試劑為環氧氯丙烷，溶劑為水、2-甲氧乙醇或甲醇，優選水。
5.根據權利要求3或4所述的方法，其中，二聚化試劑/化合物A的比率為0.45-0. 60摩爾二聚化試劑每摩爾化合物A。
6.根據權利要求I所述的方法，其中，使用過量的鹼溶解化合物A，隨後通過含硼的酸性物質或其鹽來中和過量的鹼，調整pH至10-13，優選10-11。
7.根據權利要求6所述的方法，其中，所用的鹼為鹼金屬氫氧化物，優選氫氧化鉀或氫氧化鈉，並且化合物A/鹼的比率為I. 05-1. 60摩爾鹼每摩爾化合物A。
8.根據權利要求6所述的方法，其中，用於中和過量的鹼以形成緩衝溶液的含硼的酸性物質或其鹽包括硼含氧酸、包含硼含氧酸的混合酸、以及硼酸鹽，其中，所述硼含氧酸為硼酸、偏硼酸、焦硼酸或四硼酸，所述包含硼含氧酸的混合酸包含選自由乙酸、鹽酸、磷酸、硫酸及其混合物構成的組中的另一種酸，所述硼酸鹽選自硼砂和偏硼酸鹽，如偏硼酸鈉或偏硼酸鉀，優選所述含硼的酸性物質或其鹽為硼酸、包含硼酸和鹽酸的混合酸、以及包含硼酸和磷酸的混合酸。
9.根據權利要求8所述的方法，其中，化合物A/含硼的酸性物質或其鹽中的硼的比率為0. 2-1. 2摩爾硼每摩爾化合物A，優選0. 2-0. 8硼每摩爾化合物A。
10.根據權利要求I所述的方法，其中，使製備的碘克沙醇粗產品通過陰離子和陽離子交換樹脂或大孔吸附樹脂層析柱脫鹽。
11.根據權利要求10所述的方法，其中，利用大孔吸附樹脂層析柱分離無機和有機雜質從而實現對碘克沙醇粗產品的純化。
12.根據權利要求I所述的方法，其中，通過重結晶純化的碘克沙醇所具有的雜質含量的總含量不高於0. 2%。
13.根據權利要求10或11所述的方法，其中，所述層析柱的大孔吸附樹脂為聚苯乙烯基樹脂、聚丙烯酸酯基樹脂或網狀脂肪聚合物樹脂，優選苯乙烯-二乙烯苯共聚物基樹脂。
14.根據權利要求10或11所述的方法，其中，大孔吸附樹脂和碘克沙醇粗產品的重量比為 20:1-2:1。
15.根據權利要求10或11所述的方法，其中，大孔吸附樹脂和碘克沙醇粗產品的重量比為 2:1-0. 5:1。
16.根據權利要求11所述的方法，其中，通過利用水或具有低於5%的醇的水溶液洗脫從而分離化合物A和碘海醇。
17.根據權利要求11所述的方法，其中，利用較大量的水或具有低於20%的醇的水溶液洗脫，然後納米過濾並濃縮濾液，獲得碘克沙醇含量超過97%的碘克沙醇粗產品。
18.根據權利要求11所述的方法，其中，利用具有高於30%的醇的水溶液洗脫，然後濃縮以回收碘克沙醇殘留物。
19.根據權利要求16、17或18所述的方法，其中，用於洗脫的醇為Cl到C3烷醇，優選甲醇。
20.根據權利要求16、17或18所述的方法，其中，在常壓下或在壓力，優選I.5MPa下，進行洗脫。
21.根據權利要求16所述的方法，其中，分離的化合物A和碘海醇用於製備碘海醇，如權利要求I中所限定的，通過大孔吸附樹脂層析柱和用含2-甲氧乙醇的混合溶劑重結晶來進行純化，獲得符合對碘海醇的USP要求的碘海醇。
22.根據權利要求I所述的方法，其中，用於重結晶的碘克沙醇粗產品為二聚溶液或其脫鹽水溶液或通過噴霧乾燥獲得的其固體。
23.根據權利要求I所述的方法，其中，重結晶時間為1-4天，優選1-3天，更優選約1-2天。
24.根據權利要求I所述的方法，其中，重結晶溫度高於60°C，優選約90-120°C，更優選102-115°C。
25.根據權利要求I所述的方法，其中，用於重結晶的所述混合溶劑包含2-甲氧乙醇、水和共溶劑，所述共溶劑為Cl到C4烷醇或其混合物。
26.根據權利要求25所述的方法，其中，所述共溶劑為乙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇或它們的混合物，優選正丁醇或異丙醇。
27.根據權利要求I所述的方法，其中，用於重結晶的混合溶劑包括2-甲氧乙醇和異丙醇的混合溶劑、或2-甲氧乙醇和正丁醇的混合溶劑。
28.根據權利要求I所述的方法，其中，用於重結晶的混合溶劑/碘克沙醇粗產品的比率為約I到30g混合溶劑每克碘克沙醇粗產品，優選2到10g。
29.根據權利要求25所述的方法，其中，用於重結晶的混合溶劑的組成為0.2-50g共溶劑每克2-甲氧乙醇，優選0. 8-8g共溶劑。
30.根據權利要求25所述的方法，其中，用於重結晶的混合溶劑/水的比率為I-IOOg混合溶劑每克水，優選15-50g。
31.根據權利要求I所述的方法，其中，含超過20%碘克沙醇的回收產品通過大孔吸附樹脂層析柱純化，獲得碘克沙醇含量超過97%的碘克沙醇粗產品，其中，碘克沙醇含量超過20%的回收產品是在大孔吸附樹脂層析柱中的殘留物，或是重結晶後得到的精製母液。
全文摘要
提供一種用於製備碘克沙醇的改進的合成方法，以及通過大孔吸附樹脂層析柱和重結晶的純化方法。所述合成方法涉及5-乙醯氨基-N,N』-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-異酞醯胺(化合物A)的二聚化以製備碘克沙醇，其中，通過利用含硼的酸性物質或其鹽如硼酸來控制反應混合物的pH，從而有效抑制過度的副反應如烷基化。以這種方式，化合物A到碘克沙醇的轉化率為85-90%。碘克沙醇粗產品通過大孔吸附樹脂層析柱純化，所得碘克沙醇產品的回收率為90-95%，純度為96-98%。碘克沙醇粗產品在含2-甲氧乙醇的混合溶劑中重結晶，所得碘克沙醇產品的回收率為90-95%，純度高於99%。
文檔編號B01D15/08GK102725249SQ200980162617
公開日2012年10月10日 申請日期2009年11月26日 優先權日2009年11月26日
發明者張火英, 胡志奇 申請人:好利安中國控股有限公司