(s)-4-氨基-n-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-(7h-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲...的製作方法
2023-05-30 17:09:16
(s)-4-氨基-n-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-(7h-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲 ...的製作方法
【專利摘要】本發明公開了(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醯胺的某些新固態形式、用於製備這種固態形式的方法、包含這種固體形式的藥物組合物、和這種形式在治療中的用途。
【專利說明】⑶-4-氨基-N- (1 - (4-氯苯基）-3-羥丙基）-1 - (7H-吡咯 並[2, 3-D]卩密陡基）脈陡甲醯胺的晶型
【技術領域】
[0001] 本發明公開了（5)-4-氨基tV-(1_(4-氯苯基）-3-羥丙基）-1-(7"_吡咯並 [2, 3-?/]嘧啶-4-基）哌啶-4-甲醯胺的某些新固態形式、用於製備此類形式的方法、包含 它們的藥物組合物、和此類形式在治療中的用途。
【背景技術】
[0002] 在藥物組合物的配製中，重要的是藥物物質採用可以方便地處理和加工的形式。 不僅從獲得工業上可行的製造方法的觀點來看，而且從包含活性化合物的藥物製劑（例如 口服劑型，如片劑）的後繼製造的觀點來看，這都是重要的。
[0003] 各結晶形式之間和結晶形式相對於非結晶形式的不同物理性質，會顯著地影響化 合物的化學加工和藥學加工，尤其是在以工業規模製備或使用該化合物時。
[0004] 此外，在口服藥物組合物的製造中，重要的是在向患者給藥後提供可靠的且可重 現的血漿藥物濃度曲線。藥物在胃、腸道或血流內的吸收特性的患者間差異會對藥物的安 全性和療效造成影響。
[0005] 活性成分的化學穩定性、固體狀態穩定性和"有效期"也是非常重要的因素。藥物 物質和含有其的組合物應能夠有效地貯存達相當長的時間段，並且不顯示活性成分的物理 化學特性（例如，其化學組成、密度、吸溼性和溶解性）的顯著變化。
[0006] 此外，也重要的是能夠以儘可能化學上純的形式來提供藥物。
[0007] 非晶態材料會存在此方面的問題。例如，這種物質通常難以處理和調配，提供不可 靠的溶解性，經常被發現是不穩定且化學上不純的。
[0008] 本領域技術人員應理解的是，如果可以容易地以也是穩定的結晶形式來獲得藥 物，則可解決以上問題中的一個或多個問題。
[0009] 因此，在工業上可行且藥學上可接受的藥物組合物的製造中，重要的是如果有可 能提供採用結晶和穩定形式的藥物。
[0010] 然而，應當指出的是，此目的並非始終可以實現。實際上，通常不能單獨地基於分 子結構來預測化合物（單獨或者採用鹽的形式）將具有怎樣的結晶行為。這只能通過實驗 來判斷。
[0011] W0 2009/047563公開了一組新的雙環雜環類化合物，該類化合物可用於蛋白激酶 Β(ΡΚΒ，也稱為ΑΚΤ)介導的疾病或病況的治療或預防。
[0012] W0 2009/047563還公開了特定的雙環雜環，其被確定為⑶-4-氨基tV-(1-(4-氯 苯基）-3-羥丙基）-1- (7"_吡咯並[2, 3-?/]嘧啶-4-基）哌啶-4-甲醯胺（實施例9)。本 文中將此化合物稱為"化合物（I) "並且可替代地稱之為"AZD5363" 化合物（I)
【權利要求】
1. 結晶形式的⑶-4-氨基-Λ/-(1-(4-氯苯基）-3-羥丙基）-1-(7//-吡咯並 [2, 3-?/]-嘧啶-4-基）哌啶-4-甲醯胺（即化合物（I))。
2. 如權利要求1所述的結晶形式的化合物（I)，所述化合物（I)採用晶型Β的形式。
3. 如權利要求2所述的結晶形式的化合物（I)，其採用晶型Β，其中所述晶型Β具有在 大約2-Θ =12. 3°、15.0°和19.2°處的至少三個特徵峰的X射線粉末衍射圖。
4. 如權利要求2所述的結晶形式的化合物（I)，其採用晶型Β，其中所述晶型Β具有在 大約2- Θ =10. 〇、12. 3、15. 0、17. 1、19. 2和24. 4°處的特徵峰的X射線粉末衍射圖。
5. 如權利要求2所述的結晶形式的化合物（I)，其採用晶型Β，其中所述晶型Β具有與 圖3. 1中所示的基本上相同的X射線粉末衍射圖。
6. 如權利要求2所述的結晶形式的化合物（I)，其採用晶型Β，其中所述晶型Β具有與 圖3. 2中所示的基本上相同的X射線粉末衍射圖。
7. -種藥物組合物，其包含如權利要求1至6中任一項所述的結晶形式的化合物（I)， 連同藥學上可接受的稀釋劑或載體。
8. 如權利要求1至6中任一項所述的結晶形式的化合物（I)，其用作藥物。
9. 如權利要求1至6中任一項所述的結晶形式的化合物（I)用於製備治療癌症的藥物 的用途。
10. 治療乳腺癌、前列腺癌或胃癌的方法，其包括向需要治療的人給予治療有效量的如 權利要求1至6中任一項所述的結晶形式的化合物（I)的步驟。
11. 藥物組合物，其包含如權利要求1至6中任一項所述的結晶形式的化合物（I)，連 同微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。
12. 藥用片劑，其包含50至500 mg的如權利要求1至6中任一項所述的結晶形式的化 合物（I)，連同一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
13. 藥用片劑，其包含0. 5至2重量％的硬脂酸鎂、2至5重量％的交聯羧甲基纖維素 鈉、15至60重量％的如權利要求1至6中任一項所述的結晶形式的化合物（I)、微晶纖維 素和甘露醇，其中在片劑內微晶纖維素與甘露醇的相對重量為3:1至1:1的比率，並且其中 在片劑內結晶形式的化合物（I)的量為50至500 mg。
【文檔編號】A61P35/00GK104203953SQ201380020297
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年4月16日 優先權日:2012年4月17日
【發明者】G.P.湯金森 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司