ent-半日花烷二萜衍生物的製備及抗腫瘤用途
2023-06-10 01:02:21
ent-半日花烷二萜衍生物的製備及抗腫瘤用途
【專利摘要】本發明涉及由穿心蓮內酯合成一類新型ent-半日花烷二萜衍生物的合成方法、及抗腫瘤的細胞毒活性。化合物用通式I表示，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6的定義見說明書。本發明公開了這類化合物的製備方法、初步的抗腫瘤活性，以及1H-NMR、MS、IR等結構鑑定的物理數據。。
【專利說明】ent-半日花烷二萜衍生物的製備及抗腫瘤用途
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及由穿心蓮內酯合成一類新型ent-半日花烷二萜衍生物的合成方法及抗腫瘤用途。
【背景技術】
[0002]對於藥物化學的科研領域中，源於天然產物的化合物由於結構的多樣性及其獨特的生物活性，至今仍然是藥物先導化合物的重要來源。穿心蓮內酯(Andrographolide)系爵床科植物穿心蓮(Andrographis paniculata)的主要二職類內酯成分之一,為一類以十氫化萘為母核的ent-半日花烷二萜，在我國有著廣泛的應用，具有清熱解毒、涼血消腫等功效，被稱為「萬苦之王」。現代藥理學研究揭示了穿心蓮內酯為多靶點作用的物質，穿心蓮內酯及其衍生物具有一系列生物活性，如消炎抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗糖尿病、保肝、抗飼育等。穿心蓮內酯作為一類天然產物，它的骨架還有很大的改造空間，近年來報導了很多以穿心蓮內酯為原料進行的結構改造或半合成，有些具有很強的生物活性，因此，以穿心蓮內酯為母體的結構改造是獲得活性更強的先導物的重要途徑。
[0003]近年來對於穿心蓮內酯及其衍生物的抗腫瘤活性研究有很多報導，穿心蓮內酯能夠抑制多種癌細胞，如結腸癌細胞、肝癌細胞、前列腺癌細胞、乳腺癌細胞、膠質母細胞瘤、非小細胞性肺癌細胞、淋巴癌細胞、鱗狀細胞癌、胰腺癌細胞。穿心蓮針對乳腺MCF-7/ADR癌細胞、人類星形膠質細胞瘤細胞U251、結腸癌細胞SW620、肺癌細胞H522、卵巢癌細胞株SK 0V3、前列腺癌細胞DU145、腎癌細胞A498的半數抑制抑制量(GI5tl)分別達到15 μ m、3 μ m、10 μ m、17 μ m、15 μ m、20 μ m、30 μ m,是一個比較優良的先導化合物。(Nanduri, S.；Nyavanandi, V.K.；Thunuguntla, S.S.;Kasu，S.;Pallerla，Μ.K.;Ram，P.S.;Rajagopal，
S.；Kumar, R.A.；Ramanujam, R.；Babu, J.M.；Vyas, K.；Devi, A.S.；Reddy, G.0.;Akella，V.,Synthesis and structure-activity relationships of andrographolide analoguesas novel cytotoxic agents.Bioorganic & medicinal chemistry letters2004，14 (18)，4711-7.)
[0004]穿心蓮內酯作為一個多靶點的抗癌物質，近年來有多篇文獻報導了其抗癌機制。在肝癌細胞系中(Huh-7、QGY-7703、Bel-7402)，穿心蓮內酯不會產生凋亡效果，而是通過幹擾細胞線粒體膜電位和活性氧的種類而啟動的自吞噬體的細胞死亡，親環蛋白(cyclophilin D)在這個過程中起到重要的作用。(Chen, ff.；Feng, L.；Nie, H.；Zheng,X., Andrographolide induces autophagic cell death in human liver cancer cellsthrough cyclophilin D—mediated mitochondrial permeability transition pore.Carcinogenesis2012,33(11),2190-8.)
[0005]穿心蓮內酯對於人類癌細胞的細胞周期的作用，發現針對於肝癌細胞(HepG2)，穿心蓮內酯能夠阻滯細胞G2周期，阻礙有絲分裂的進入和完成，可能的原因是幹擾了有絲分裂的紡錘體，對於HepG2細胞與Hela細胞，穿心蓮內酯能夠誘導DNA損傷，而且血紅素加氧酶I和熱休克蛋白70的出現，提示了穿心蓮內酯可能通過氧化壓力的抗癌機制。(Cheung，Μ.Τ.；Ramalingam, R.;Lau，K.K.;Chiang，W.L.;Chiu，S.K., Cell type-dependenteffects of andrographoIide on human cancer cell lines.Life sciences2012，91 (15-16) ,751-760.) Yanchun Li等人提出穿心蓮內酯阻滯人類膠質母細胞瘤G2/M細胞周期，可能是通過抑制PI3K/Akt途徑進行的。(Li, Y.；Zhang, P.；Qiu, F.；Chen, L.；Miao, C.；Li, J.；Xiao, ff.；Ma, E., Inactivation of PI3K/Akt signaling mediatesproliferation inhibition and G2/M phase arrest induced by andrographolide inhuman glioblastoma cells.Life sciences2012,90(25-26),962-7.)
[0006]穿心蓮內酯對於人類非小細胞型肺癌細胞(A549)的抑制機制，發現穿心蓮內酯可能調節TGFi3 1/PHD/HIF-1 α通路，即在穿心蓮的作用下，通過泛素依賴型的降解，HIF-1a的細胞蛋白水平降低，與此同時伴隨著HIF-1a羥基化酶與脯氨醯羥基化酶(PHD2)表達增多，而HIF-1a的失活又導致了血管內皮生長因子(VEGF)水平的降低。(Lin，H.H.；Tsai, C.ff.；Chou, F.P.；ffang, C.J.；Hsuan, S.ff.；ffang, C.K.；Chen,J.H., Andrographolide down-regulates hypoxia—inducible factor-lalpha in humannon-small cell lung cancer A549cells.Toxicology and applied pharmacology2011,250(3) ,336-45.)
[0007]穿心蓮內酯對於大鼠肝癌細胞(SMMC-7721)的抑制作用，發現穿心蓮內酯能夠激活線粒體凋亡途徑，通過誘導p53基因的表達，Bax構型改變，從而激活線粒體凋亡途徑，進一步活化caspase-3,8,9,從而造成凋亡發生。(Yang, L.；ffu, D.；Luo, K.；Wu, S.;Wu，P.，Andrographolide enhances 5-fluorouraci1-1nduced apoptosis viacaspase-8—dependent mitochondrial pathway involving p53 participation inhepatocellular carcinoma(SMMC-7721)cells.Cancer Letters2009,276(2)，180-188.)
[0008]穿心蓮對於JAK-STAT3通路有抑制作用，通過對於兩面神經激酶(JAK) 1/2的抑制和與STAT3、gpl30的接觸，從而穿心蓮內酯能夠抑制STAT3的磷酸化和IL-6誘導的STAT3磷酸化，以及隨後的癌細胞中的核易位，包括bcl-xL與Mcl-1。(Zhou, J.;0ng，C.N.；Hur,G.M.;Shen，H.M.，Inhibition of the JAK—STAT3 pathway by andrographolide enhanceschemosensitivity of cancer cells to doxorubicin.Biochemical pharmacology2010,79(9),1242-50.)
[0009]穿心蓮內酯針對非小細胞型肺癌細胞A549的轉移和入侵的抑制作用，提出了穿心蓮內酯能夠下調PI3K/Akt信號途徑，從而抑制活化蛋白-1(AP-1)與DNA結合的活性，從而下調MMP-7的活性，mRNA水平和蛋白水平，從而對於腫瘤細胞的轉移和入侵造成抑制。(Lee, Y.C.；Lin, H.H.；Hsu, C.H.；ffang, C.J.；Chiang, T.A.；Chen, J.H., Inhibitoryeffects of andrographolide on migration and invasion in human non-small celllung cancer A549 cells via down-regulation of PI3K/Akt signaling pathway.European journal of pharmacology2010,632(1-3),23-32.)
【發明內容】
[0010]本發明以天然產物穿心蓮內酯為起始原料，通過一系列化學反應合成出一類新型ent-半日花烷二萜衍生物，並測試其化合物的藥理活性，證明此類化合物具有較強的抗腫瘤活性。[0011]本發明的目的是公開新型ent-半日花烷二萜衍生物的結構。
[0012]本發明的另一目的是提供上述化合物的抗腫瘤的生物活性。
[0013]本發明的提供的化合物結構類型通式I如下:
[0014]
【權利要求】
1.具有下列結構通式為I的ent-半日花烷二萜衍生物及其藥學上可接受的鹽:
2.具有通式為I結構的化合物作為治療癌症的藥物。
【文檔編號】A61K31/341GK103804330SQ201410062373
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年2月25日 優先權日:2014年2月25日
【發明者】張大永, 海圓, 吳曉明 申請人:中國藥科大學