羥戊基苯甲酸鉀晶體及其製備方法

2023-06-09 15:39:06 1

專利名稱：羥戊基苯甲酸鉀晶體及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及羥戊基苯甲酸鉀晶體及其製備方法。
背景技術：
腦血管疾病(腦卒中)為腦血管阻塞或破裂引起腦部血流受阻所致病症，分缺血性腦卒中和出血性腦卒中。據報導我國城鎮和鄉村人群抽樣調查結果表明，年發病率分別為219/10萬和185/10萬，死亡率為116/10萬和141.8/10萬，且趨年輕化。我國每年新發腦卒中病人約15(T200萬人，其中缺血性腦卒中約佔腦卒中病例的6(T80%。1992年我國城鄉人口死亡原因中，腦卒中均排在第二位，佔死亡總人數的21.13%和16.18%。北京地區缺血性腦卒中的比例1999年達81.6%。我國死於腦血管病多於死於心臟病及癌症，位於三大死因之首。腦卒中不但以高發病率、高死亡率、高致殘率危害人民健康，而且在存活下來的佔80%的中風患者中，僅有10%左右能完全恢復正常功能，絕大多數患者都留有偏癱，失語等後遺症，從而對社會及家庭造成極嚴重的負擔。其它國家的狀況也大致相似，但目前國內外對腦血管病的防治尚無理想的治療藥物。因此，該類藥物的研究一直為藥物研究開發的熱點和前沿。中國專利申請CN1382682A公開了 2_(a-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽及其製法和用途。該化合物是在已上市治療腦卒中藥物丁苯酞基礎上，利用前藥原理開發出來的。由於其以固體形式提供，可大大簡化製劑工藝。該申請公開了兩種2-(a-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽(以下簡稱為羥戊基苯甲酸鉀)的純化方法，分別為以甲醇-氯仿、甲醇-乙醚進行重結晶，得到白色粒狀結晶，熔點15f 152°C (本發明中，將以上兩種方法得到的羥戊基苯甲酸鉀晶體分別命名為晶體I和晶體II)。上述重結晶溶劑毒性大，如氯仿，或沸點低、危險性高，如乙醚，將不適合規模化生產。另外，中國專利申請CN1523003A記載了羥戊基苯甲酸鉀引溼性很強，對溼不穩定，在普通環境下放置易分解。因此，對羥戊基苯甲酸鉀結晶進行進一步研究，找到性質穩定、結晶條件適合工業化的羥戊基苯甲酸鉀結晶是對將該藥品推向市場前極為重要的一項工作。

發明內容
本發明人對羥戊基苯甲酸鉀結晶進行了大量研究，終於找到了一種性質穩定、且結晶條件適合工業化的羥戊基苯甲酸鉀晶體，本發明中將該晶體命名為晶體III。因此，本發明一方面提供一種羥戊基苯甲酸鉀晶體III，其特徵在於，使用Cu-Ka輻射，以20角度(° )表示的粉末X-射線衍射在以下位置有特徵峰:7.0±0.2°、20.9±0.2°。在本發明一優選實施方案中，所提供的羥戊基苯甲酸鉀晶體III，使用Cu-Ka輻射，以2 0角度(° )表示的粉末X-射線衍射只在7.0±0.2°、20.9±0.2°位置有特徵峰，其它位置均為相對強度小於10%、甚至小於5%的弱峰。在本發明另一優選實施方案中，所提供的羥戊基苯甲酸鉀晶體III，使用Cu-Ka輻射，以20角度(° )表示的粉末X-射線衍射處在7.0±0.2°、20.9±0.2°位置有特徵峰外，可進一步在 7.0±0.2°、17.4±0.2。、20.9±0.2°、23.2±0.2。、25.5±0.2。、
26.5 ±0.2°處有特徵峰。在本發明另一優選實施方案中，所提供的羥戊基苯甲酸鉀晶體III，使用Cu-Ka輻射，以20角度(° )表示的粉末X-射線衍射處在7.0±0.2°、20.9±0.2°位置有特徵峰外，可進一步在 7.0±0.2°、15.6±0.2°、17.4±0.2°、19.4±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2。、24.3±0.2°、25.5±0.2。、26.5±0.2°、27.8±0.2。、30.6±0.2° 處有特徵峰。本發明所述特徵峰一般指的是相對強度不低於10%的峰。本發明另一方面還提供一種羥戊基苯甲酸鉀晶體III的製備方法，包括如下步驟:將羥戊基苯甲酸鉀粗品置於選自乙酸乙酯、異丙醚、或叔甲醚中的一種或兩種以上的有機溶劑中進行重結晶，得羥戊基苯甲酸鉀晶體III。其中:重結晶過程是將羥戊基苯甲酸鉀粗品加入到一種有機溶劑或兩種以上有機溶劑的混合溶劑中，加熱溶解，降溫，析晶，得到羥戊基苯甲酸鉀晶體III。所述加熱溫度優選為35°C 有機溶劑沸點，更優選為50°C 有機溶劑沸點；析晶溫度優選為30°C "-20°C,更優選為20°C ^O0C ;羥戊基苯甲酸鉀與有機溶劑的質量體積比優選為1:廣100，更優選為1:5 20。本發明另一方面還提供一種藥物組合物，包含上述羥戊基苯甲酸鉀晶體III及藥學上可接受的載體，任選地，所述藥物組合物還可存在其它治療組分。當所述藥物組合物包含上述羥戊基苯甲酸鉀晶體III及藥學上可接受的載體時，可將其製成口服製劑，優選為片劑、膠囊、顆粒劑；也可將其製成注射製劑，優選為凍乾粉針劑或注射液，這些製劑可採用本領域一般技術人員公知的相應輔料，採用相應公知的藥物製劑的製備技術製得。所述其它治療組分能與羥戊基苯甲酸鉀產生協同作用，在預防和治療腦血管病時特別有利。本發明另一方面還提供上述羥戊基苯甲酸鉀晶體III或包含其的藥物組合物在製備腦缺血弓I起的疾病的藥物中的應用。本發明羥戊基苯甲酸鉀晶體III所用溶劑為中低毒性溶劑，且沸點適中，將更適合於工業化生產。將本發明所得的羥戊基苯甲酸鉀晶體III，在溫度40°C ±2°C、相對溼度為75%±5%條件下進行穩定性試驗考察，試驗結果表明，本發明的羥戊基苯甲酸鉀晶體III無引溼性，性質穩定，更適於貯存和作為原料藥開發。


粉末X-射線衍射譜附圖的檢測條件如下:
設備名稱:D8ADVANCE X-射線衍射儀
革巴:Cu-Ka輻射 階躍角:0.02° °
掃描範圍:5 60°。
圖1:實施例1所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度(cps)，橫坐標軸表示衍射角(2 0 )。圖2:實施例1所得晶體樣品加速6個月的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度(cps)，橫坐標軸表示衍射角(2 0 )。圖3:實施例2所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度(cps)，橫坐標軸表示衍射角(2 0 )。圖4:實施例2所得晶體樣品加速6個月的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度(cps)，橫坐標軸表示衍射角(2 0 )。圖5:實施例3所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度(cps)，橫坐標軸表示衍射角(2 0 )。圖6:實施例3所得晶體樣品加速6個月的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度(cps)，橫坐標軸表示衍射角(2 0 )。圖7:實施例4所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度(cps)，橫坐標軸表示衍射角(2 0 )。圖8:實施例5所得晶體樣品的粉末X-射線衍射圖。縱坐標軸表示衍射強度(cps)，橫坐標軸表示衍射角(2 0 )。
具體實施例方式製備例:羥戊基苯甲酸鉀粗品的製備
將Ikg 丁苯酞溶於5L甲醇中，然後加入5L含有0.3kg氫氧化鉀的水溶液，85°C下加熱回流至反應完全，將反應液減壓濃縮得到泡沫狀固體1.3kg，即羥戊基苯甲酸鉀粗品。實施例1:羥戊基苯甲酸鉀晶體III的製備
將羥戊基苯甲酸鉀粗品IOg加入到50mL異丙醚中，加熱回流溶解，冷卻至室溫，攪拌析晶lh，過濾、乾燥，得到白色晶體9.3g。將所得晶體樣品進行粉末X-射線衍射，所得圖譜見附圖1，圖譜數據見表I。實施例2:羥戊基苯甲酸鉀晶體III的製備
將羥戊基苯甲酸鉀粗品IOg加入到IOOmL乙酸乙酯中，加熱溶解，冷卻至5°C，攪拌析晶2h，過濾、乾燥，得到白色晶體8.5g。將所得晶體樣品進行粉末X-射線衍射，所得圖譜見附圖3，圖譜數據見表I。實施例3:羥戊基苯甲酸鉀晶體III的製備
將羥戊基苯甲酸鉀粗品IOg加入 到200mL叔甲醚中，加熱回流溶解，冷卻至(TC，攪拌析晶2h，過濾、乾燥，得到白色晶體8.2g。將所得晶體樣品進行粉末X-射線衍射，所得圖譜見附圖5，圖譜數據見表I。表I實施例f 3晶體樣品粉末X-射線衍射特徵峰數據
權利要求
1.羥戊基苯甲酸鉀晶體，其特徵在於，使用Cu-Ka輻射，以20角度(°)表示的粉末X-射線衍射在以下位置有特徵峰:7.0±0.2°、20.9±0.2°。
2.如權利要求1所述的羥戊基苯甲酸鉀晶體，其特徵在於，使用Cu-Ka輻射，以20角度(° )表示的粉末X-射線衍射，進一步在以下位置有特徵峰:17.4±0.2°、23.2±0.2°、25.5±0.2。、26.5±0.2°。
3.如權利要求1所述的羥戊基苯甲酸 鉀晶體，其特徵在於，使用Cu-Ka輻射，以20角度(° )表示的粉末X-射線衍射，進一步在以下位置有特徵峰:7.0±0.2°、15.6±0.2 °、17.4±0.2 °、19.4±0.2 °、20.9±0.2 °、23.2±0.2 °、24.3±0.2 °、25.5±0.2°、26.5±0.2°、27.8±0.2。、30.6±0.2°。
4.一種權利要求1所述的羥戊基苯甲酸鉀晶體的製備方法，包括如下步驟:將羥戊基苯甲酸鉀粗品置於選自乙酸乙酯、異丙醚、或叔甲醚中的一種或兩種以上的有機溶劑中進行重結晶，得羥戊基苯甲酸鉀晶體。
5.一種藥物組合物，包含如權利要求1至3中任一項所述的羥戊基苯甲酸鉀晶體及藥學上可接受的載體，任選地，所述藥物組合物還可存在其它治療組分。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，其為口服製劑。
7.如權利要求6所述的藥物組合物，其特徵在於，所述口服製劑為膠囊、片劑、顆粒劑。
8.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於，其為注射製劑。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其特徵在於，所述注射製劑為凍乾粉針劑、注射液。
10.如權利要求1至3中任一項所述的羥戊基苯甲酸鉀晶體，或權利要求5至9中任一項所述的藥物組合物，在製備治療腦缺血引起的疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了羥戊基苯甲酸鉀晶體及其製備方法。本發明羥戊基苯甲酸鉀晶體的粉末X-射線衍射在2θ為7.0±0.2°、20.9±0.2°處有特徵峰。本發明羥戊基苯甲酸鉀晶體質量穩定，晶型穩定，更適合於貯存和作為原料藥使用。
文檔編號C07C51/43GK103113210SQ201310052869
公開日2013年5月22日 申請日期2013年2月19日 優先權日2013年2月19日
發明者鄭利剛, 尹跳, 劉洋, 馬玉秀, 楊佔坤, 郭明東, 郭曉偉, 李海波, 齊珊, 張頔 申請人:石藥集團中奇製藥技術(石家莊)有限公司