一種2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽滴丸及其製備方法
2023-06-09 15:32:41 1
一種2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽滴丸及其製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種2-（α-羥基戊基）苯甲酸鹽滴丸及其製備方法，所述的2-（α-羥基戊基）苯甲酸鹽滴丸包括2-（α-羥基戊基）苯甲酸鹽、穩定劑和作為基質的載體，2-（α-羥基戊基）苯甲酸鹽以溶質溶解於穩定劑與載體的混合物溶液中；製備方法包括熔融液製備、滴丸製備步驟；本發明能補充現有2-（α-羥基戊基）苯甲酸鹽製劑的不足，提高藥物的溶解度和溶出速度，作用速效且生物利用度高，更重要的是，採用滴丸劑克服了2-（α-羥基戊基）苯甲酸鹽在製備過程中易發生變化的不足，保證了藥品質量，提高了穩定性。
【專利說明】-種2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽滴丸及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及一種2- ( α-羥基戊基)苯甲酸鹽滴丸及其制 備方法。
【背景技術】
[0002] 2- (α-羥基戊基）苯甲酸鹽，化學名：消旋2-(α-羥基戊基）苯甲酸鹽，為急性 缺血性腦血管病的神經保護劑，其主要機理為：擴張腦血管，增加腦血流，抑制血小板聚集 和血栓形成，保護線粒體功能以及抗多種因素引起的神經元凋亡等。
[0003] 綜觀國內外有關治療缺血性腦血管病新藥的研究，雖經長期努力探索，但成效並 不顯著。用於治療缺血性腦血管病的藥物，尤其療效確切、毒副作用小的藥物寥寥無幾。多 數病人得不到有效的治療。因而臨床上對研製開發新型抗腦缺血損傷的藥物有著重大的需 求。近年來，各國學者對缺血性腦損傷的病理生理進行了深入探討，從尋求單一靶點的藥物 逐漸轉向尋找能阻斷缺血性腦損傷的多個病理環節(多靶點)的新藥。近年來的一系列研究 證實消旋2-(α_羥基戊基）苯甲酸鹽即屬於這類具有多種功能作用於腦缺血損傷多個病 理環節上的新化合物，是一個前景廣闊的治療急性缺血性腦血管病的藥物。
[0004] 在製備2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽製劑過程中，都可能引起2- ( α -羥基戊基） 苯甲酸鹽發生轉化，從而影響藥物的治療效果甚至增加毒副作用。目前市場上已出現一些 2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽的部分常規片劑和膠囊劑，但遠遠不能滿足市場的實際需求， 特別是急需發揮藥效以及提高生物利用度方面非常欠缺。因此，開發一種能解決上述技術 問題的製劑是非常必要的。
【發明內容】
[0005] 本發明的第一目的在於提供一種2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽滴丸劑；第二目的 在於提供所述2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽滴丸劑的製備方法。
[0006] 本發明的第一目的是這樣實現的，包括2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽、穩定劑和作 為基質的載體，2- (α-羥基戊基)苯甲酸鹽以溶質溶解於穩定劑與載體的混合物溶液中。
[0007] 本發明的第二目的是這樣實現的，包括熔融液製備、滴丸製備步驟，具體包括： 方法一： Α、溶融液製備： 1) 按配方配比稱取2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽粉末，加入固液體積比1:1~2的無水 乙醇，於40°C以下溶解得到2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽溶解液； 2) 將配方配比的穩定劑加入到60~65°C水浴保溫的水溶性載體中，攪拌溶解均勻得到 穩定劑和載體的混合物溶液； 3) 將1)中得到的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鹽溶解液勻速加入到2)中得到的穩定劑和 載體的混合物溶液中，攪拌20~40min混合均勻，繼續靜置於60~65°C水浴中保溫20~40min 至乙醇揮盡，氣泡除盡得到熔融液備用； B、滴丸製備：將A步驟製備得到的熔融液轉入滴丸機，在溫度80~85°C、滴頭內徑 l~2mm、滴頭距冷卻液面高度6~7cm下以35~45滴/min的滴速滴入脂溶性冷卻液中，收集滴 丸放置於溫度低於40°C的乾燥箱中乾燥22~26h得到目標物； 方法二： A、 溶融液製備： 1) 按配方配比稱取2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽粉末，加入固液體積比1:1~2的無水 乙醇，於40°C以下溶解得到2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽溶解液； 2) 將配方配比的穩定劑加入到60~65°C水浴保溫的脂溶性載體中，攪拌溶解均勻得到 穩定劑和載體的混合物溶液； 3) 將1)中得到的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鹽溶解液勻速加入到2)中得到的穩定劑和 載體的混合物溶液中，攪拌20~40min混合均勻，繼續靜置於60~65°C水浴中保溫20~40min 至乙醇揮盡，氣泡除盡得到熔融液備用； B、 滴丸製備：將A步驟製備得到的熔融液轉入滴丸機，在溫度80~85°C、滴頭內徑 l~2mm、滴頭距冷卻液面高度6~7cm下以40~50滴/min的滴速滴入水溶性冷卻液中，水溶 性冷卻液溫度控制在16~20°C，深度不小於100cm，待冷卻完全，收集滴丸放置於溫度低於 40°C的乾燥箱中乾燥22~26h得到目標物。
[0008] 本發明能補充現有2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鹽製劑的不足，提高藥物的溶解度和 溶出速度，作用速效且生物利用度高，更重要的是，採用滴丸劑克服了 2- ( α -羥基戊基)苯 甲酸鹽在製備過程中易發生變化的不足，保證了藥品質量，提高了穩定性。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0009] 圖1為常規口服產品在動物體內的代謝曲線示意圖； 圖2為本發明的滴丸在動物體內的代謝曲線示意圖； 圖3為普通片劑溶出度曲線示意圖； 圖4為本發明實施例1製備的滴丸溶出度曲線示意圖。
【具體實施方式】
[0010] 下面結合附圖和實施例對本發明作進一步的說明，但不以任何方式對本發明加以 限制，基於本發明教導所作的任何變換或替換，均屬於本發明的保護範圍。
[0011] 本發明所述的2- (α-羥基戊基）苯甲酸鹽滴丸，包括2- (α-羥基戊基）苯甲酸 鹽、穩定劑和作為基質的載體，2- (α-羥基戊基)苯甲酸鹽以溶質溶解於穩定劑與載體的 混合物溶液中。
[0012] 所述的穩定劑與2- U-羥基戊基)苯甲酸鹽的重量比為0.3 ~ 10% :1，所述的載 體與2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽的重量比為0. 5~5 :1。
[0013] 所述的2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽為含有通式I的化合物，
【權利要求】
1. 一種2- (α-羥基戊基)苯甲酸鹽滴丸，其特徵在於包括2- (α-羥基戊基)苯甲酸 鹽、穩定劑和作為基質的載體，2- (α-羥基戊基)苯甲酸鹽以溶質溶解於穩定劑與載體的 混合物溶液中。
2. 根據權利要求1所述的2-( α -羥基戊基)苯甲酸鹽滴丸，其特徵在於所述的穩定劑 與2- (α-羥基戊基）苯甲酸鹽的重量比為0.3~10%:1，所述的載體與2- (α-羥基戊基） 苯甲酸鹽的重量比為〇. 5~5 :1。
3. 根據權利要求1或2所述的2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽滴丸，其特徵在於所述的 2_ ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽為含有通式I的化合物，
其中通式I中：n=l或2, M是鉀、鈉、鋰、鈣、鎂或鋅中的一種。
4. 根據權利要求1或2所述的2-( α -羥基戊基)苯甲酸鹽滴丸，其特徵在於所述的穩 定劑為鹼和/或緩衝劑組成；所述的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、 磷酸氫二鈉中的一種或幾種；所述的緩衝劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、 醋酸鈉、碳酸銨、丙酸鈉、蘋果酸鈉中的一種或幾種。
5. 根據權利要求1或2所述的2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽滴丸，其特徵在於所述的 載體為水溶性載體或脂溶性載體，所述的水溶性載體為聚乙二醇PEG、硬脂酸鈉、甘油明膠、 水、聚氧乙烯單硬脂酸酯中的一種或幾種；所述的脂溶性載體為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、 蟲蠟、蜂蠟、植物油中的一種或幾種。
6. -種權利要求1~5任一所述的2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽滴丸的製備方法，其特 徵在於包括熔融液製備、滴丸製備步驟，具體包括： 方法一： Α、溶融液製備： 1) 按配方配比稱取2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽粉末，加入固液體積比1:1~2的無水 乙醇，於40°C以下溶解得到2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽溶解液； 2) 將配方配比的穩定劑加入到60~65°C水浴保溫的水溶性載體中，攪拌溶解均勻得到 穩定劑和載體的混合物溶液； 3) 將1)中得到的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鹽溶解液勻速加入到2)中得到的穩定劑和 載體的混合物溶液中，攪拌20~40min混合均勻，繼續靜置於60~65°C水浴中保溫20~40min 至乙醇揮盡，氣泡除盡得到熔融液備用； B、滴丸製備：將A步驟製備得到的熔融液轉入滴丸機，在溫度80~85°C、滴頭內徑 l~2mm、滴頭距冷卻液面高度6~7cm下以35~45滴/min的滴速滴入脂溶性冷卻液中，收集滴 丸放置於溫度低於40°C的乾燥箱中乾燥22~26h得到目標物； 方法二： A、 溶融液製備： 1) 按配方配比稱取2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽粉末，加入固液體積比1:1~2的無水 乙醇，於40°C以下溶解得到2- ( α -羥基戊基）苯甲酸鹽溶解液； 2) 將配方配比的穩定劑加入到60~65°C水浴保溫的脂溶性載體中，攪拌溶解均勻得到 穩定劑和載體的混合物溶液； 3) 將1)中得到的2- ( α -羥基戊基)苯甲酸鹽溶解液勻速加入到2)中得到的穩定劑和 載體的混合物溶液中，攪拌20~40min混合均勻，繼續靜置於60~65°C水浴中保溫20~40min 至乙醇揮盡，氣泡除盡得到熔融液備用； B、 滴丸製備：將A步驟製備得到的熔融液轉入滴丸機，在溫度80~85°C、滴頭內徑 l~2mm、滴頭距冷卻液面高度6~7cm下以40~50滴/min的滴速滴入水溶性冷卻液中，水溶 性冷卻液溫度控制在16~20°C，深度不小於100cm，待冷卻完全，收集滴丸放置於溫度低於 40°C的乾燥箱中乾燥22~26h得到目標物。
7. 根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於所述的脂溶性冷卻液為二甲基矽油、 液體石蠟、植物油、煤油中的一種或幾種。
8. 根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於所述的水溶性冷卻液為水、乙醇或 水-乙醇混合溶液。
【文檔編號】A61J3/06GK104510721SQ201410819269
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2014年12月25日 優先權日:2014年12月25日
【發明者】李彪, 王湧, 楊雲 申請人:雲南昊邦製藥有限公司